心血管疾病中西醫結合風險評估模型研究進展*

楊 繼 張 垚 馬 騰 田昕彤 趙英強

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.天津中醫藥大學，天津 301617；4.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

心血管疾病（CVD）主要包括缺血性心臟病（IHD）和腦卒中，是全球人口的致死和致殘的主要原因。《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。推算心血管病現患人數3.30 億，其中腦卒中1 300 萬，冠心病1 100 萬，心力衰竭890 萬，高血壓2.45 億。目前，心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，農村高于城市［1］。中國心血管病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題，防治心血管病刻不容緩。早期預防和干預是控制心血管疾病發生發展的重要手段。在現代研究中，風險評估模型已成為風險早期監測、疾病預防和治療策略選擇的重要工具。

1 國內外經典CVD風險預測模型研究現狀

1948 年美國首先啟動了Framingham 心臟研究，經多年監測和隨訪識別出冠心病、腦卒中和其他心腦血管疾病的主要危險因素，構建了心腦血管疾病的風險評估模型，為心血管疾病的一級預防提供了理論依據［2］。但Framingham 心臟研究的風險評估模型存在較強的地域及人群特異性，主要適用于大部分的美國成年人。各國積極探索適合本國人群的心血管風險評估模型，目前國內外主要風險評估模型還包括世界衛生組織（WHO）/國際高血壓協會（ISH）開發的CVD 風險評估工具［3］、2013 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）開發的針對動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險評估的多隊列合并方程（PCE）模型［4］、歐洲的系統性冠狀動脈風險評估（SCORE）模型［5］、英國的Q-風險指數（QRISK）模型［6］（包括QRISK2模型［7］、QRISK3模型［8］）、Reynolds風險評分系統［9］、10 年ASCVD 發病危險評估模型［10］以及2016 年我國顧東風教授開發的用于心血管病10 年風險和終生風險評估的中國動脈粥樣硬化性心血管疾病風險預測（China-PAR）模型等［11］。國內外相關風險預測模型具體內容見表1。

表1 國內外CVD相關風險預測模型

Manar Hasabullah 等［12］對沙特阿拉伯地區CVD 患者進行了Framingham 風險評估模型、SCORE 模型、PCE 模型、QRISK 模型4 種風險評估模型預測效能的比較研究，結果發現，PCE 模型預測準確率為44.2%，SCORE 模型預測準確率為22.5%，Framingham 風險評估模型預測準確率為29.5%、QRISK 模型預測準確率為95.3%，證明QRISK 模型是沙特阿拉伯地區人群最準確的心血管風險評估工具。將樣本分為高風險和低風險類別，PCE 模型檢測到低風險和高風險患者的比例較高（分別為26.3%、66.7%），SCORE 模型檢測到患者中風險的比例最高（55.2%）。表明QRISK 模型是沙特阿拉伯地區人群最適用的心血管風險評估工具，PCE 模型是預測高危人群的最佳工具。Tahani Saud Samar Alenazi 等［13］比較Framingham 風險評估模型、SCORE 模型、PCE 模型、WHO/ISH 開發的CVD 風險預測工具4 種評估模型衡量東地中海和南亞人群之間的心血管疾病風險，結果顯示PCE 模型在檢測10 年ASCVD風險方面更有用。PCE模型確定了超過一半的研究人群，尤其是東地中海人群，ASCVD 風險高，其次是Framingham 風險評估模型、WHO/ISH 開發的CVD風險預測工具和SCORE 模型。原因是PCE 模型結合了HDL、LDL 獨特的臨床參數，這可能是檢測心臟風險更準確的原因。

國內學者也開展了類似的比較研究。如程水華等［14］比較了PCE 模型與China-PAR 模型在體檢人群中ASCVD 風險預測中的應用效果，研究顯示PCE 模型和China-PAR 模型預測的10 年ASCVD 發病風險概率分別為（5.4±2.4）%和（4.5±2.0）%，PCE 模型預測結果高于China-PAR 模型（P＜0.05）。按年齡、性別和居住地進行亞組分析，顯示PCE 模型的預測結果同樣高于China-PAR 模型。不論是PCE 模型還是China-PAR 模型，男性ASCVD 發病風險高于女性，年齡越大ASCVD的患病風險就越高（P＜0.05）。PCE 模型預測為高危者占22.6%，China-PAR 模型預測為低危者占59.8%，中危及高危者分別占38.4%、1.8%。Pearson 相關分析顯示PCE 模型和China-PAR 模型預測的ASCVD 發生風險概率具有相關性（Pearson 相關系數為0.716，P＜0.05）。PCE 模型和China-PAR 模型預測風險等級有一定關聯性，但一致性較低（相關系數為0.2，kappa=0.152）。表明PCE 模型相對China-PAR 模型可能會高估中國人群ASCVD 發病風險，但China-PAR 模型仍需要大樣本人群隊列進行進一步驗證。在新疆維吾爾族和哈薩克族人群中的應用研究也顯示China-PAR模型更適用于該人群［15］。尹海寧等［16］比較了10年ASCVD發病危險評估模型和China-PAR 風險評估模型，結果顯示兩種10 年ASCVD 發病風險評估工具評估結果的Kappa 值為0.401。China-PAR 模型評估的ASCVD 高危老年人占比高于10 年ASCVD 發病危險評估模型評估的ASCVD高危老年人占比（P＜0.05）。10年ASCVD發病危險評估模型評估的ASCVD 低中危老年人中男性、75～80 歲者、有高血壓者占比高于China-PAR 模型評估的ASCVD 低中危老年人，65～69 歲者占比低于China-PAR 模型評估的ASCVD 低中危老年人（P＜0.05）。10年ASCVD發病危險評估模型評估的ASCVD高危老年人中女性、65～69 歲者、有糖尿病者、心血管疾病主要危險因素個數≥3 個者占比高于China-PAR模型評估的ASCVD 高危老年人，75～80 歲者占比低于China-PAR模型評估的ASCVD高危老年人（P＜0.05）。表明10 年ASCVD 發病危險評估模型與China-PAR 風險評估模型預測結果一致性一般，用于ASCVD 風險評估時，應充分考慮兩種工具的特點，其中China-PAR模型可識別出更多的ASCVD 高危人群。馬孝湘等［17］開展了China-PAR 模型與Framingham 風險評估模型對中國絕經后女性健康體檢人群心血管疾病風險評估的比較研究，結果顯示China-PAR 模型預測中國絕經后女性健康體檢人群10 年CVD 絕對風險的均數為7.2%，其中低危、中危、高危比例分別為40.2%、50.9%、8.9%。Framingham 風險評估模型預測該人群10 年CVD 絕對風險的均數為9.9%，其中低危、中危、高危比例分別為32.1%、47.8%、20.1%。兩種方法預測結果相比較，均數、低危及高危比例間差異均有統計學意義（P＜0.05），但一致性較差（Kappa=0.139，P＜0.05），表明Framingham 風險評估模型預測中國絕經后女性健康體檢人群未來10 年CVD 發病風險的平均風險和高危比例均高于China-PAR 模型，China-PAR 可能更適用于中國絕經后女性健康體檢人群。

2 中西醫結合風險預測模型構建的必要性

中醫在風險預后研究中具有獨特優勢。中醫“治未病”歷史悠久，早在《黃帝內經》就已提出“治未病”理論，如《四氣調神論篇》中談到“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”。《刺熱篇》也論述了“病雖未發，見赤色者刺之，名曰治未病”。《難經》中也強調了關于“治未病”的相關內容，在第七十七難中寫到“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當傳之與脾，故先實其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉。中工者，見肝之病，不曉相傳，但一心治肝，故曰治已病也”。后代醫家不斷豐富發展了“治未病”理論并將其應用于臨床實踐工作，取得了滿意的療效［18-20］。隨著現代醫學的發展，構建結合現代醫學危險因素、理化指標與中醫風險因素的中西醫結合風險評估模型成為新趨勢，有助于臨床早期篩查及干預疾病，并為中西醫結合提供思路。

2.1 對中醫風險因素的認知 根據疾病所處階段不同，中醫風險因素可相應地分為中醫風險預測因素和中醫風險預后因素。中醫風險預測因素是指存在于未病階段，能夠反映疾病發病本質且對疾病的發生具有預警作用的中醫要素。疾病發生之前具有先兆征象，根據個體的中醫先兆征象判斷發病趨勢，及時采取截斷式干預，對于減少疾病發生具有重要價值。中醫風險預后因素是指處于已病階段，能夠體現疾病演變本質且對不良結局發生具有警示作用的中醫信息要素。疾病的演變不是完全隱匿，病情惡化及不良結局發生前會出現典型的不良征象，把握患者的典型征象有利于明確疾病發展動向，判斷預后情況。孫聰等［21］認為，中醫證素是能夠預測疾病發病的核心風險因素，證候類型是決定患者預后的核心預后因素。中醫體質要素是一種相對穩定的個體特征，主要反映患者未病階段的健康狀態，也應當歸屬為中醫風險預測因素。關于中醫風險因素的選擇，目前采用較多的是舌診、脈圖參數，中醫證候要素以及中醫體質。

2.2 中醫體質要素在構建中西醫結合風險預測模型中的重要性 體質是人類生命活動的一種重要表現形式，體現了人體功能的綜合狀態，與健康、疾病密切相關。不同的體質既具有五臟經絡、形體官竅、氣血津液等基本要素的共性，又有因先天稟賦不同和后天差異影響產生的特性［22］。體質的差異性可導致個體對致病因素有著不同的易感性、易罹性及發病傾向性。如痰濕質與高血壓病、高脂血癥、高尿酸血癥、超重/肥胖密切相關等［23-24］。因此，體質狀態是預測疾病發生發展的重要因素。將體質要素納入中西醫結合風險評估模型，提前做好體質優化，可以預防疾病的發生，控制疾病的傳變。

相對于中醫證素判定的專業性、主觀性，中醫體質可通過中醫體質量表［25］（簡短版中醫體質量表［26］）進行評估，具有使用范圍的廣泛性、使用條件的客觀性。除中醫臨床機構外，在西醫臨床機構以及社區基層衛生服務機構均可開展使用。極大地拓展了中西醫結合風險預測模型的臨床應用范圍。中醫體質量表按照中醫體質理論和中醫體質類型研制，包括了形體、心理、行為表現、對外界環境的適應能力、發病傾向5 個方面特征，能夠展現人群的生理特征、心理特點及發病傾向，且具有良好的評估性能［26-28］。王桂倩等研究顯示［29］顯示，在西醫常規危險因素的基礎上，加入中醫體質，能使模型的診斷效能顯著增加（ROC 曲線下面積由0.718提升至0.766）。因此，中醫體質要素可作為中醫預測要素納入風險評估模型。

2.3 中西醫結合風險評估模型的建模方法 中西醫結合風險評估模型是指在獲取疾病影響因素（如危險因素、理化檢查等）及中醫風險預測要素或預后要素的基礎上，結合現代流行病學研究方法以及衛生統計方法，確定每個疾病影響因素及中醫風險預測要素或預后要素的風險權重并考慮多因素作用的綜合效果，通過構建數學模型得到能夠反映發病的量化指標，從而實現對未來患病風險情況或預后情況的推斷，構建的模型即為中西醫結合風險評估模型。在模型構建完畢后，應同樣采用內部驗證、外部驗證方法評估模型的預測效能。

3 CVD中西醫結合風險評估模型的研究進展

CVD 已是中醫防控的優勢病種。近年來國家積極推進“以預防為主，以基層為重點”的CVD 防控方針，國內學者不斷嘗試構建CVD 中西醫結合風險評估模型。如張夢楚等［30］基于脈圖參數構建原發性高血壓患者伴左心室肥厚的風險評估模型。原發性高血壓伴左心室肥厚組脈圖參數H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T較無左心室肥厚組顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）。T、H3/H1、W1/T 是原發性高血壓患者合并左心室肥厚的獨立危險因素（OR 分別為1.874、1.621、2.078）。基于以上獨立危險因素建立了風險評估模型，并對該模型進行檢驗，顯示該模型的ROC 曲線下面積為0.923（95%CI 為0.865～0.981），校正曲線與理想曲線擬合較好，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗表明該列線圖模型具有較好的校準度，可為臨床預測高血壓伴發左心室肥厚風險提供參考依據。崔偉鋒［31］采用機器學習方法構建了原發性高血壓患者發生心血管風險的預測模型（影響因素包括病程、性別、早發心血管病家族史、體重指數、飲食習慣、糖代謝異常、脂代謝異常、血同型半胱氨酸、平均踝臂壓指數、平均動脈壓、頸股脈搏波傳導速度、血流介導的血管舒張功能、頭暈、頭痛、氣虛血瘀證、陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證）。研究顯示支持向量機的預測效能最好，其次為隨機森林和決策樹，預測效能最差的是人工BP神經網絡。針對老年高血壓合并冠心病心絞痛患者，方銳等［32］研究發現，高血壓病程、胸悶（痛）、氣短（促）、陰虛陽亢證、氣虛血瘀證、痰濕（熱）壅盛證、總膽固醇是構建老年高血壓合并冠心病心絞痛患者的影響因素（0R 值分別為0.963、16.492、3.680、5.262、0.138、2.359、1.345）。該模型擬合度較好，整體篩查有效率為85.7%。王中瑞等［33］研究顯示，年齡、腦血管病史、血肌酐、暗紫舌、少苔、細弱脈、風痰阻絡是2 型糖尿病合并穩定型心絞痛患者發生不良結局的影響因素（OR 值分別為1.033、3.799、1.005、2.756、2.083、5.822、2.525）。基于以上篩選出獨立危險因素構建風險評估模型，該模型顯示出中等預測能力，C-index 為0.769（95%CI 為0.729～0.809），模型的靈敏度為69.47%，特異度為75.00%。校正曲線顯示預測不良結局風險與實際不良結局風險MSE 為0.011，校正擬合偏倚后的C-index 為0.761，Hosmer-Lemeshow 檢驗結果顯示校準度良好（P=0.647）。DCA 結果顯示當閾值概率＞30%，該模型具有較好的臨床凈獲益，能為防治2 型糖尿病合并穩定型心絞痛患者發生不良結局提供參考依據。梁彩虹等［34］研究發現，高血壓病史、較低水平的纖維蛋白原濃度是冠心病PCI 術后患者發生氯吡格雷抵抗的獨立危險因素（OR 值分別為3.115、1.919）。聯合舌下絡脈分級、舌色分級診斷冠心病PCI 術后發生氯吡格雷抵抗具有較好的準確性，ROC曲線下面積為0.766。曹云等［35］利用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）方法聯合多因素Logistic 回歸分析構建了急性缺血性腦卒中患者氣虛證的評估模型。結果顯示性別（OR=0.363）、高血壓病（OR=0.329）、脂蛋白a（OR=5.546）、凝血酶原百分活動度（OR = 0.047）、載脂蛋白E 表現型（OR=0.079）為急性缺血性腦卒中患者發生氣虛證的獨立影響因素（P＜0.05）。由此構建的風險評估模型C-index為0.733（95%CI為0.647～0.819），該模型具有較好的精確度和區分度，校準曲線顯示該模型的預測結果與實際結果較一致。DCA 結果顯示，當氣虛證的可能性閾值率在6%～93%時，選擇該模型對急性缺血性腦卒中氣虛證進行評估可獲得臨床收益。曾雪元等［36］研究發現，家族冠心病史、家庭關懷、高血壓病史、性別、受教育程度、家庭收入、中醫證候學、糖尿病史是缺血性腦卒中復發風險因素，采用CART 算法構建了決策樹預測模型精確度為81%，ROC 曲線下面的面積為0.865（95%CI為0.843～0.886）。

4 展 望

CVD 患病率高，建立中西醫結合風險評估模型對于早期監測、預警評估及高危人群的篩選干預具有重要的實踐意義。目前國內外開展了諸多風險評估模型的研發工作，對CVD 的防控工作取得了一定作用。然而也有一定不足。第一，大多數模型僅僅只是建立，尚缺乏不同國家、不同地區、大樣本人群的實際臨床驗證研究，因此模型的準確性仍需進一步檢驗。第二，關于性別、年齡等作為疾病影響因素納入模型仍有待商榷。因性別、年齡作為不可控影響因素，對疾病的實際“評估”意義并不大，且性別、年齡本身對臨床諸多影響因素（如血壓、血脂等）及CVD 的患病情況有影響，如冠心病的患病情況50歲之前男性患病率高于女性，50歲以后由于女性激素撤退則患病率會高于男性，且容易導致低齡人群即便合并多種危險因素往往也會被歸為低風險人群。第三，關于中醫預測因素納入模型的變量選擇問題，如舌脈的判定，因舌脈作為分類變量，往往不能量化，僅將“紅舌”“沉脈”作為二分類變量納入模型，對模型整體準確性的貢獻情況需要考量。第四，風險評估模型盡量保證納入變量簡單易得，便于更好地推廣應用。因此，在今后開展研究中，應當多方面考慮以上問題，提高風險評估模型的準確性與實用性。