補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展※

劉娜娜 張欣梅 部翰明 汪燕燕

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)2022級碩士研究生,寧夏 銀川 750001;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬銀川市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科,寧夏 銀川 750001)

糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis,DOP)是指糖尿病并發(fā)骨量降低,骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損,骨脆性增加,易于骨折的一種全身性代謝性骨病[1]。研究顯示,我國糖尿病患病率呈持續(xù)增長趨勢,從1980年第一次大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查的0.67%到2015—2017年的11.2%,其中50%的糖尿病患者合并有DOP[2]。DOP治療難度大、預(yù)后差、骨折幾率高,可使患者的身體健康和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。目前,西醫(yī)對DOP的治療仍存在局限性,僅限于使用降糖藥聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥等,價格昂貴且療效不明確。近年來,中醫(yī)藥憑借辨證論治的優(yōu)勢在DOP防治方面的作用日益突出,具有未病先防、標(biāo)本兼治的特點(diǎn),與西藥聯(lián)合使用可效起到減毒增效的作用[3]。現(xiàn)就有關(guān)運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療DOP的研究進(jìn)展,綜述如下。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,糖尿病屬于“消渴”“脾癉”范疇,而骨質(zhì)疏松通常被定義為“骨痿”“骨痹”“骨枯”等。關(guān)于DOP的病因病機(jī),在中醫(yī)古籍中已有相關(guān)論述,著名醫(yī)家李東垣首先提出“陰火”學(xué)說,認(rèn)為是由于飲食或生活方式不當(dāng),造成脾腎虧虛,津血不足,久虛成實(shí)致“陰中伏火”,日久濕、熱、瘀、毒蘊(yùn)結(jié)而致病[4]。現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家對其有更加深入且全面的認(rèn)識。李富震等[5]通過對相關(guān)文獻(xiàn)的研究,提出DOP病機(jī)初為陰虛燥熱或氣陰(血)不足,久則腎陰陽兩虛,且多脾腎同病,臨床以補(bǔ)腎健脾為主要治則,佐以化痰活血等祛邪之法。季兵教授臨床對于DOP多從腎虛血瘀論治,認(rèn)為DOP的主要病機(jī)為腎虛,初起腎陰虧虛,日久陰損及陽,致腎陰陽兩虛,久虛成瘀,瘀血既是病理產(chǎn)物,也是重要的致病因素,治療常以補(bǔ)腎活血為主[6]。吉海旺教授亦認(rèn)為,DOP是在消渴病的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,具有“久病多虛、久病多瘀、久病傷腎、久病及骨”的特點(diǎn),腎虛血瘀是其主要病機(jī),治療時應(yīng)“虛瘀同治”,強(qiáng)調(diào)以補(bǔ)腎活血為主。齊曉曄等[8]提出DOP的病位在骨絡(luò),絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)虛不榮是DOP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。綜上所述,DOP病位主要在腎、脾胃、肝、骨絡(luò),基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛以腎虛為主,或兼有氣血(陰)兩虛、陰虛燥熱、脾胃虧虛,標(biāo)實(shí)以血瘀為主,或兼痰濕等實(shí)邪,病程日久,虛實(shí)夾雜,故臨床治療以補(bǔ)腎活血為主要治則[9]。

2 臨床研究

2.1 自擬方治療 李娜等[10]采用骨痿方(藥物組成:狗脊、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、杜仲、續(xù)斷、熟地黃、黃芪、陳皮、白術(shù)、鹿角霜、獨(dú)活、知母)聯(lián)合碳酸鈣D3片治療DOP脾腎兩虛兼血瘀證30例,并與單獨(dú)采用碳酸鈣D3片治療30例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率90.00%,對照組總有效率66.67%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后骨密度值(BMD)及骨源性堿性磷酸酶(NBAP)水平均高于對照組(P<0.05)。劉菊[11]采用補(bǔ)腎活血方(藥物組成:女貞子、墨旱蓮、仙茅、淫羊藿、枸杞、菟絲子、杜仲、續(xù)斷、巴戟天、當(dāng)歸、丹參、骨碎補(bǔ))聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療老年DOP 100例,并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療100例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率96%,對照組總有效率75%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后BMD、總骨Ⅰ型前膠原N端肽(PINP)及T值水平均高于對照組(P<0.05),β膠原特殊序列及骨鈣素BGP水平均低于對照組(P<0.05),提示補(bǔ)腎活血方可有效改善DOP患者BMD和骨代謝水平。房其軍等[12]采用補(bǔ)腎活血方(藥物組成:龜甲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、杜仲、當(dāng)歸、川牛膝、熟地黃、川芎、赤芍、黃柏、白術(shù))聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療DOP 28例,并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療28例對照觀察。結(jié)果:治療組治療后疼痛視覺模擬疼痛法(VAS)評分、β-I型膠原羧基端肽(β-CTX)、BMD及PINP水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05。熊和平等[13]采用補(bǔ)腎活血方(藥物組成:黃芪、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、三七、丹參、法半夏、巴戟天、枸杞子、骨碎補(bǔ)、煅牡蠣)聯(lián)合碳酸鈣D3片治療DOP 29例,并與單純采用碳酸鈣D3片治療29例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率72.41%,對照組總有效率44.80%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后BMD水平高于對照組(P<0.05)。程孝雨[14]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎活血方(藥物組成:生甘草、延胡索、當(dāng)歸、丹參、山藥、黃芪、杜仲、牛膝、骨碎補(bǔ)、菟絲子、續(xù)斷、淫羊藿、熟地黃)聯(lián)合治療DOP 43例,并與單純聯(lián)合二甲雙胍片治療43例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率93.02%,對照組總有效率74.42%。治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后腰椎BMD水平高于對照組(P<0.05)。王斌等[15]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎健脾活血湯(藥物組成:熟地黃、生黃芪、杜仲、鹿角膠、枸杞子、知母、丹參、川牛膝)治療DOP 43例,并與加用阿侖膦酸鈉治療43例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率93.02%,對照組總有效率72.09%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后中醫(yī)癥狀評分、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清鈣及BMD水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.2 中成藥治療 梁爽等[16]采用金天格膠囊聯(lián)合骨化三醇軟膠囊治療DOP 50例,并與單純采用骨化三醇軟膠囊治療50例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率92.0%,對照組總有效率76.0%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后中醫(yī)癥狀評分、ALP及骨鈣素(BGP)水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。羅娟等[17]采用阿托伐他汀聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊治療DOP 50例。結(jié)果顯示,治療后患者FPG、2 hPG、HbA1c及疼痛VAS評分均明顯下降(P<0.05),BMD水平明顯升高(P<0.05)。安娟等[18]采用六味地黃丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療DOP 30例,并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療30例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率93.3%,對照組總有效率66.7%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后血糖指標(biāo)及骨代謝指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。張海英等[19]采用蓯蓉健腎丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腎陽虛型老年DOP 34例,并與單純采用西醫(yī)常規(guī)治療34例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率94.1%,對照組總有效率82.4%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后BMD、血鈣、BGP及BALP水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.3 中醫(yī)外治法治療 馮艷華等[20]采用功能鍛煉輔助針灸推拿(取穴:脾俞、阿是穴、腎俞、氣海俞、秩邊、環(huán)跳、夾脊穴,少陽經(jīng)癥狀明顯者加陽陵泉、絕骨、陽交,太陽經(jīng)癥狀明顯者加委中、殷門、承山)治療DOP 110例。結(jié)果:顯效48例,有效58例,無效4例,總有效率96.4%。聶焱等[21]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫和灸背俞穴(取穴:脾俞、腎俞)治療DOP 30例,并與加用碳酸鈣D3片治療30例對照觀察。結(jié)果:治療組治療后BMD、疼痛VSA評分、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)及BGP水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。唐宏智等[22]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用玉液湯聯(lián)合溫針灸(取穴:膻中、中脘、氣海、京門、三陰交、足三里、太溪、腎俞)治療DOP 44例,并與單純西醫(yī)常規(guī)治療44例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率88.6%,對照組總有效率70.4%,治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05),且治療組治療后骨代謝指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 實(shí)驗(yàn)室研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多種藥理作用治療疾病的特點(diǎn),補(bǔ)腎活血類中藥主要通過改善胰島素抵抗、改善骨代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種方式防治DOP。

3.1 復(fù)方研究 張賢梅等[23]觀察研究糖松康合劑(藥物組成:生龍骨、生牡蠣、桑寄生、續(xù)斷、淫羊藿、黃柏、天花粉)對DOP模型大鼠的治療作用。結(jié)果顯示糖松康合劑治療DOP的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)表達(dá)有關(guān)。許建國等[24]觀察補(bǔ)腎健脾活血湯(藥物組成:熟地黃、杜仲、生黃芪、枸杞子、鹿角膠、丹參、知母、川牛膝)對DOP模型大鼠骨代謝的影響。結(jié)果顯示補(bǔ)腎健脾活血湯能夠明顯降低模型大鼠的血糖、血磷及ALP水平,改善胰島素抵抗,并可明顯增加骨密度。粟麟等[25]觀察研究壯骨方(藥物組成:淫羊藿、枸杞、黃芪、骨碎補(bǔ)、杜仲、牛膝、山藥、白術(shù)、丹參、田七、甘草)對DOP模型大鼠的骨質(zhì)疏松進(jìn)程的干預(yù)作用。結(jié)果顯示壯骨方通過升高血清IGF-1水平,降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平,促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,進(jìn)而影響DOP病情進(jìn)展。焦穎華等[26]觀察研究仙靈骨葆膠囊對糖尿病模型大鼠骨代謝的影響。結(jié)果顯示仙靈骨葆組能夠促進(jìn)大鼠骨組織Wnt3a、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的表達(dá),通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路介導(dǎo)對糖尿病大鼠骨代謝的保護(hù)作用。

3.2 單藥研究 李永華等[27]觀察研究葛根素注射液對DOP模型大鼠的治療作用。結(jié)果顯示經(jīng)葛根素注射液治療后DOP大鼠的骨細(xì)胞形態(tài)病理改變減少,新骨形成增多,軟骨下區(qū)骨細(xì)胞核固縮,破骨細(xì)胞生長活躍,空骨陷窩明顯,提示葛根素注射液可以促進(jìn)恢復(fù)破骨/成骨活性的平衡,對骨質(zhì)疏松的進(jìn)程具有延緩作用。Fang X K等[28]研究發(fā)現(xiàn),杜仲的有效成分山奈酚與降糖藥羅格列酮的降糖功效相同,能夠通過增加胰島素敏感性達(dá)到降糖作用。盧家言等[29]對黃芪-生地黃-地骨皮藥串防治2型糖尿病的機(jī)制進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。結(jié)果顯示,黃芪益氣補(bǔ)虛,生地黃滋腎養(yǎng)陰,地骨皮清熱滋陰,其主要是通過抗炎、抗細(xì)胞凋亡、減少胰島素抵抗而發(fā)揮防治糖尿病的作用。李小芬等[30]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討桑寄生“補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨”的作用機(jī)制。結(jié)果顯示桑寄生具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn),主要通過調(diào)控甲狀腺激素、缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、TNF、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、雌激素等信號通路來發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松的作用,桑寄生的主要活性成分黃酮類物質(zhì)可有效抑制破骨細(xì)胞分化,促進(jìn)骨形成,從而有效延緩骨質(zhì)疏松進(jìn)程。黃佳純等[31]研究發(fā)現(xiàn),山茱萸新苷Ⅰ可促進(jìn)成骨細(xì)胞的Wnt2、β-catenin及成骨相關(guān)基因OPG、BMP-2的表達(dá),抑制免疫球蛋白結(jié)合蛋白(BiP)的表達(dá),提示山茱萸新苷Ⅰ能通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞內(nèi)的Wnt/β-catenin信號通路,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化,從而改善骨強(qiáng)度。陶怡等[32]研究表明,熟地黃、熟地黃-淫羊藿藥對能顯著增加糖尿病模型大鼠脛骨骨密度,提高骨鈣、磷含量,促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA的合成作用,具有良好的防治骨質(zhì)疏松的作用。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,腎虛血瘀是DOP的主要病理機(jī)制,運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療DOP能有效控制血糖,改善骨質(zhì)疏松,緩解疼痛和臨床癥狀,其療效顯著且副作用小。臨床治療DOP時,應(yīng)在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎活血法中醫(yī)藥治療,并輔以針灸、推拿等非藥物治療,以期達(dá)到更好療效,但決不能拘泥于此法,臨床上應(yīng)當(dāng)辨證論治,對癥治療。補(bǔ)腎活血法治療DOP雖然臨床療效顯著,但其具體的作用機(jī)制尚不明確,且相關(guān)研究較少。現(xiàn)有研究表明中醫(yī)藥可通過多方位、多途徑、多靶點(diǎn)防治DOP,但其中藥物的主要活性成分、作用靶點(diǎn)及藥理作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和證實(shí)。另外,目前缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù),大多數(shù)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究樣本量較小,容易影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。今后還需學(xué)者加強(qiáng)相關(guān)方面的研究,多層次、全方位進(jìn)行深入探討,使補(bǔ)腎活血法臨床應(yīng)用更具科學(xué)性和客觀性。