免疫鞏固治療前NLR、PLR與Ⅲ期老年非小細胞肺癌病人預后的相關性

王天 葉勁軍 李慧 時書童 張治 周國仁 王強 張熔熔 何俠

我國肺癌新發人群中≥65歲的病人約占3/4,且這類病人病死率更高[1]。由于老年NSCLC病人大多合并基礎疾病,器官功能下降、體質較差且合并認知功能障礙,對治療的耐受程度不一,往往是臨床研究的排除對象。而Ⅲ期NSCLC作為一種異質性疾病,需要多學科評估,制定個體化的治療方案[2]。PECIFIC研究中,度伐利尤單抗的引入徹底改變了不可手術Ⅲ期NSCLC的治療方法,使病人有了潛在治愈的可能[3]。然而人體的免疫活性會隨著年齡增長而降低,這可能導致老年NSCLC病人的免疫治療獲益減少[4]。目前針對Ⅲ期老年NSCLC病人免疫治療預后相關因素的研究甚少。本研究回顧性分析Ⅲ期老年NSCLC病人根治性放化療(radical chemoradiotherapy,CRT)后接受程序性死亡受體1 (PD-1)抑制劑鞏固治療的療效,并探究血液學參數中性粒細胞計數與淋巴細胞比值(NLR)和血小板與淋巴細胞比值(PLR)等與預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集2017年8月至2022年2月間就診于江蘇省腫瘤醫院放療科的83例老年NSCLC病人。年齡65～90歲,平均(71±5)歲。其中男72例(86.7%),女11例(13.3%);鱗癌68.7%、腺癌31.3%;ⅢA期37.3%、ⅢB期45.8%、ⅢC期16.9%。

1.1.1 納入標準:(1)年齡≥65歲;(2)病理診斷明確為鱗狀細胞癌或腺癌;(3)臨床診斷明確為不可手術的Ⅲ期NSCLC;(4)接受PD-1抑制劑治療前無疾病進展;(5)功能狀態評分(KPS)≥70分;(6)病歷資料完整,具有可用于評估臨床療效的影像學檢查。

1.1.2 排除標準:(1)PD-1抑制劑治療1個月內出現炎癥性疾病;(2)基因檢測有EGFR、ALK、ROS突變;(3)在接受PD-1抑制劑前1周行輸血、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子或其他影響血液學指標的支持治療;(4)中性粒細胞計數(ANC)≤1.5×109/L、PLT≤100×109/L、Hb<90 g/L;(5)處于慢性乙型或丙型肝炎活動期;(6)預計生存期<6個月;(7)5年內明確診斷有第二原發腫瘤;(8)既往使用過PD-1抑制劑。

1.2 治療及隨訪 化療方案為鉑類聯合紫杉醇或培美曲塞,允許單藥鉑類/紫杉醇/培美曲塞化療。放療則采用三維適行調強放射治療(intensity modulated radiationtherapy,IMRT),根據CT所示原發腫瘤和轉移淋巴結勾畫大體腫瘤靶區(gross target volume,GTV),臨床靶體積(clinical target volume,CTV)根據病理類型由GTV外擴獲得(原發灶鱗癌外擴6 mm、腺癌8 mm),放療劑量范圍為45～66 Gy(肺平均劑量≤13 Gy、V20≤25%或兩者兼之)。PD-1抑制劑治療方案為每3周接受1次信迪利單抗或卡瑞麗珠單抗或帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注,或特瑞普利單抗240 mg靜脈滴注,允許因不良反應導致的藥物減量或暫停。

1.3 療效及隨訪 無進展生存期(PFS)定義為首次應用PD-1抑制劑到疾病進展的時間;總生存期(OS)是從免疫治療開始到死亡的時間。通過電子病歷或電話隨訪收集病人的一般臨床資料和血液學參數,包括年齡、性別、KPS評分、CRT方案、PD-1抑制劑種類、復發或轉移情況及ANC、PLT和淋巴細胞計數(ALC)等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行數據分析與繪圖。計數資料采用頻數和百分比(n,%)表示,組間比較采用卡方檢驗。利用美國耶魯大學X-tile 3.6.1軟件[5]在所有病人的生存數據中選擇NLR、PLR的最佳臨界值,使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,使用log-rank檢驗比較亞組的OS和PFS,并使用Cox回歸模型估計風險比(HR)。應用Cox回歸分析預后的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 隨訪截至2022年11月,所有病人的中位隨訪時間為16.3個月,無失訪病人。根據Kaplan-Meier曲線分析,83例病人中位PFS為15.2個月,1、2年PFS率分別為57.5%、29.6%;中位OS為29.0個月,1、2年OS率分別為87.9%、63.8%。21例 (25.3%)病人發生區域淋巴結的進展,12例 (14.5%)病人出現遠處轉移,其中肺內轉移、腦轉移和腎上腺轉移各3例,發生惡性胸腔積液、肝轉移和骨轉移各1例。18例 (21.7%)病人死于腫瘤或腫瘤并發癥,2例病人 (2.4%)因感染新型冠狀病毒死亡。

2.2 NLR、PLR與PFS和OS的相關性 應用X-title軟件計算得到NLR和PLR的最佳臨界值分別是3和196。據此,將病人分為高NLR組(>3)、低NLR組(≤3)和高PLR組(>196 )、低PLR組(≤196)。低NLR組的中位PFS比高NLR組更長(18.6個月比 9.7個月,P<0.001,HR=0.33,95%CI:0.18～0.61);低PLR組的中位PFS與高PLR組相比也更長(22.5個月比 10.9個月,P<0.001,HR=0.32,95%CI:0.18～0.58)。低NLR組的中位OS未達到,高NLR組的中位OS為25.2個月(P=0.026,HR=0.35,95%CI:0.15～0.85);低PLR組的中位OS比高PLR組延長(36.8個月比23.6個月,P=0.003,HR=0.22,95%CI:0.09～0.54)。見圖1。

圖1 老年NSCLC病人不同亞組PFS率和OS率的Kaplan-Meier曲線

2.3 Ⅲ期老年NSCLC病人PFS和OS影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析 單因素分析中ANC≤3.7×109/L、ALC>1.0×109/L、NLR≤3和PLR≤196與較好的PFS相關,ALC≤1.0×109/L、NLR>3和PLR>196的老年NSCLC病人OS較短;多因素Cox回歸分析結果顯示,PLR(P=0.01,HR=0.33,95%CI:0.14～0.77)是PFS的獨立預后因素,ALC(P=0.02,HR=4.95,95%CI:1.30～18.87)是OS的獨立預后因素。見表1,2。

表1 老年Ⅲ期NSCLC病人PFS的單因素與多因素Cox回歸分析

3 討論

免疫抑制劑已被證明對Ⅲ期NSCLC病人的治療有顯著的療效[6]。目前,PD-L1表達和腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)是預測NSCLC免疫治療療效最常見的生物標志物[7]。與PD-L1、TMB相比,血液中炎癥標志物不僅檢測方便,也在各種實體腫瘤中被證實能夠預測預后[8]。本研究也發現,NLR、PLR與Ⅲ期老年NSCLC病人的預后相關。

隨著年齡的增加,機體適應性免疫中淋巴細胞(T細胞和記憶B細胞)受體的多樣性在血液中會減少2～5倍,并通過各種復雜的機制導致免疫功能減弱,這種“免疫衰老”的核心是系統性的低度慢性炎癥[9-10]。而在老年人群中,慢性炎癥部位或由炎癥細胞和介質支持的促炎癥微環境都可引起腫瘤的發生[11]。衰老、炎癥、腫瘤三者之間有著錯綜復雜的聯系。作為炎癥相關指標,ALC通過釋放淋巴因子殺死腫瘤細胞,激活抗腫瘤免疫反應。ANC通過抑制腫瘤微環境(TME)中適應性免疫反應的功能來促進腫瘤進展。PLT作為各種因子的動態儲存庫,可分泌大量細胞因子和轉化生長因子,進而刺激腫瘤細胞生長[12]。由三者組成的NLR、PLR則反映了腫瘤發展和腫瘤抑制之間的平衡。因此,NLR、PLR的升高可能是由ANC、PLT的活化和ALC的耗竭導致。近期的一項研究表明,局部晚期NSCLC病人接受PD-L1抑制劑維持治療前,其較低的NLR和PLR與較好的OS相關[13]。本研究發現,治療前NLR≤3、PLR≤196、ALC>1.0×109/L與接受PD-1抑制劑的老年NSCLC病人較長的生存時間相關。同時,PLR、ALC是Ⅲ期老年NSCLC病人接受PD-1抑制劑治療的獨立預后因素。有綜述報道,接受免疫治療的NSCLC病人NLR和PLR的臨界值分別為2.8～5和169～262[14]。本研究選擇的臨界值為3和196,但仍存在一些問題:本研究中老年病人的血液學參數是根據本院檢驗科報告獲得的,與其他醫院可能存在差異;NLR、PLR的最佳臨界值目前尚不統一;炎癥與腫瘤之間是相互促進的,并且炎癥是動態變化的,基線血液學參數指標預測老年病人預后是否可靠?基于這些問題,對于本研究中相關血液學指標得出的結論還需進一步證實。

免疫治療改變了局部晚期NSCLC放化療治療的方案,但對于≥65歲的老年病人療效和安全性仍缺乏足夠的臨床數據,這可能與老年病人的體能狀態、營養、合并基礎疾病等相關。CheckMate026試驗[15]的單個亞組分析顯示,年齡≤65歲和>65歲的局部晚期NSCLC病人中,納武力尤單抗在PFS方面與鉑類化療相當。PECIFIC研究[16]中,≥70歲的Ⅲ期NSCLC病人同步CRT后度伐利尤單抗免疫維持治療與安慰劑組相比,度伐利尤單抗改善了PFS(HR=0.62,95%CI:0.41～0.95)和OS(HR=0.78,95%CI:0.50～1.22)。在本研究中,老年肺癌病人的中位PFS為15.2個月,中位OS為29.0個月,與既往單用放療或放化療方案[17]相比,生存期明顯延長。但是,目前大型Ⅲ期臨床試驗中PD-1抑制劑對Ⅲ期老年NSCLC病人的療效數據大都來自亞組分析,且生存結果存在矛盾,需進一步針對老年NSCLC病人免疫治療的療效開展大型臨床研究。

綜上,本研究結果顯示,治療前高NLR和低ALC與Ⅲ期老年NSCLC病人接受PD-1抑制劑治療較差的預后相關,可以輔助臨床醫生為老年病人制定個性化治療方案并預測預后。本研究的主要局限性在于這是一項單中心小樣本的回顧性研究,并且隨訪時間較短,沒有記錄病人免疫治療的相關不良反應。