老年非小細(xì)胞肺癌免疫治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

蔡佳 王琳 樊衛(wèi)飛

肺癌發(fā)病率及死亡率在世界范圍內(nèi)均位居前列,盡管隨著全民健康教育和篩查的普及,早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)的比例正在上升,肺癌仍是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。非小細(xì)胞肺癌(non-small lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常見的類型,約占80%～85%,其發(fā)病率隨年齡增長而增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),新診斷 NSCLC 病人中 70% 為≥65歲的老年病人,37%為≥75歲病人,其中一半以上為晚期病人[1-2]。與年輕病人不同,老年病人面臨全身各臟器系統(tǒng)功能減退、體力評分差[體力狀況評分(PS)<2分]等問題,一般對于傳統(tǒng)治療(化療、放療、靶向治療)的應(yīng)答率和耐受程度明顯低于年輕病人。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法改善了晚期NSCLC的生存期,且相比化療免疫療法毒性更低[3-6],但同時(shí)也帶來了新的挑戰(zhàn),絕大部分免疫藥物臨床試驗(yàn)的參與者年齡在61～65歲,明顯低于NSCLC的中位年齡[1],因此,現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)難以預(yù)測老年病人在接受免疫治療后的實(shí)際生存期,尤其在免疫聯(lián)合方案中,藥物毒性隨之增加,“數(shù)據(jù)失真”也會帶來一些安全隱患[7]。

老年人存在“免疫衰老”現(xiàn)象,它不僅是免疫功能的進(jìn)行性衰減,也是免疫系統(tǒng)的重塑和適應(yīng)過程。一方面,初級和次級免疫器官發(fā)生生理退化。在慢性抗原刺激下,記憶細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)增多,幼稚淋巴細(xì)胞產(chǎn)生減少,被T細(xì)胞識別的抗原多樣性減少,機(jī)體的抗原識別呈遞能力下降,導(dǎo)致“免疫逃逸”[8];另一方面,T細(xì)胞表型向衰老特征發(fā)展,CD8+CD28+/CD28-比例下降,CD57+KLRG1+表達(dá)增加。研究證實(shí),這些衰老表型與免疫治療獲益差相關(guān),而與化療結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)[9]。衰老的T細(xì)胞中和抗原能力下降,并分泌高水平的炎癥因子,在人體內(nèi)促成無感染誘因、低水平、持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)。與此同時(shí),炎癥反應(yīng)B細(xì)胞相應(yīng)增加,進(jìn)而限制高親和力抗體的分泌[10],有研究表明,高水平炎癥因子和自身抗體的分泌與免疫不良反應(yīng)有關(guān)[11]。老年NSCLC的免疫治療一直存在爭議,現(xiàn)就老年NSCLC病人的免疫治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 老年NSCLC應(yīng)用免疫治療的療效

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近幾年出現(xiàn)的新型療法,在NSCLC等實(shí)體瘤中取得了重要的突破,目前已經(jīng)上市的有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)抑制劑(ipilimumab、tremelimumab),程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD-1)抑制劑(pembrolizumab、nivolumab、cemiplimab、sintilimab、camrelizumab、toripalimab、tislelizuma)和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)抑制劑(durvalumab,atezolizumab,avelumab),這些藥物最開始用于二三線治療,現(xiàn)大部分已獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療甚至新輔助治療當(dāng)中。

CTLA-4是在CD4+T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的一種蛋白,激活后會阻斷CD4+免疫應(yīng)答的輸出,也是免疫檢查點(diǎn)的第一個(gè)靶標(biāo)。Ipilimumab作為一代CTLA-4抑制劑,最早用于晚期黑色素瘤,后來在NSCLC二線治療中發(fā)現(xiàn)其與化療聯(lián)用可提高生存期。現(xiàn)在主要應(yīng)用于聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1、PD-L1)治療PD-L1表達(dá)≥1%的NSCLC[12]。

PD-1表達(dá)在CD4+細(xì)胞上,在CD4+激活和成熟的整個(gè)周期發(fā)揮抑制作用,與T細(xì)胞耗竭相關(guān)[13];PD-L1高表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面,參與Tregs細(xì)胞的激活和維持,其與PD-1結(jié)合是導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的主要原因。

1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療 針對接受過化療的晚期NSCLC病人的兩項(xiàng)Ⅲ期研究 CheckMate-057和CheckMate-017證實(shí),與多西他賽相比,納武利尤單抗能顯著改善NSCLC病人的總生存時(shí)間(OS),尤其在非鱗癌亞組中以及PD-L1≥1%亞組中,且在65～74歲老年人中臨床OS獲益與<65歲群體中相似,但在≥75歲組中病人臨床獲益明顯降低,未表現(xiàn)出免疫治療的優(yōu)勢[4,14]。類似臨床試驗(yàn)OAK研究,納入的<65歲組與≥65歲組人數(shù)相近,并顯示阿替利珠單抗在老年病人中獲益更多[15]。

多項(xiàng)針對未接受過治療的晚期NSCLC的Ⅲ期研究證實(shí),與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比,帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、西米普利單抗均可改善病人OS[3,6,14]。KEYNOTE-024、EMPOWER Lung-1兩項(xiàng)研究都證實(shí)帕博利珠單抗可使PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)的老年病人獲益更多[3,16]。

總之,多項(xiàng)研究都證明了免疫單藥治療晚期NSCLC的療效,老年病人獲益情況并不比年輕病人差,甚至更好。免疫單藥已成為驅(qū)動基因陰性老年NSCLC病人(PD-L1≥1%)的一線治療,相比化療,老年病人對免疫治療耐受性更佳,病人客觀緩解率(ORR)、無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及OS等均顯著延長。值得注意的是,臨床上部分PD-L1≥1%的病人也會對免疫治療不應(yīng)答,有的甚至?xí)霈F(xiàn)疾病超進(jìn)展,這一現(xiàn)象與PD-L1表達(dá)無關(guān),但發(fā)生率會隨著年齡增長而增加[17]。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療 Ⅲ期研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407顯示:晚期NSCLC病人在帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案中PFS、OS均較安慰劑組明顯延長,2項(xiàng)研究都納入了較多老年病人,但老年病人使用帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案的療效不如年輕人,尤其在鱗癌組[18-19]。IMpower150研究則證實(shí)了阿替利珠單抗聯(lián)合化療比傳統(tǒng)化療更能改善病人生存期,而且 65～74歲病人與<65歲病人OS獲益無明顯差異,但研究中≥75歲病人納入過少,因此,ABCP方案(阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇)對于該群體的療效尚不明確[20]。在IMpower130Ⅲ期研究中,阿替利珠單抗在聯(lián)合化療方案對比單藥化療可明顯改善老年病人的PFS及OS[21]。

帕博利珠單抗和阿替利珠單抗都已獲得FDA批準(zhǔn)和化療藥物連用作為一線方案治療轉(zhuǎn)移NSCLC,多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)也說明了免疫和化療藥物聯(lián)用在老年病人中的療效。化療藥物可減少免疫抑制細(xì)胞(髓源性抑制細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞等)的數(shù)量,抑制腫瘤生長的同時(shí)增加免疫細(xì)胞浸潤,并在一定程度上緩解了免疫耗竭[22]。老年病人在此類臨床試驗(yàn)的比例比免疫單藥試驗(yàn)更小,免疫聯(lián)合化療雖可以作為老年晚期NSCLC病人的選擇方案,但也需要在后續(xù)免疫聯(lián)合化療試驗(yàn)中增加老年病人(≥75歲)的比例以得到更有信服力的結(jié)論。

1.3 雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療 CheckMate227是一項(xiàng)針對高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMB)的晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的Ⅲ期研究,結(jié)果顯示相比單藥化療,伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗能顯著改善高TMB病人的PFS,且不論P(yáng)D-L1的表達(dá)情況,雙免方案都顯著改善了病人的中位OS,包括≥75歲病人[12]。CheckMate 9LAⅢ期研究納入了719例分子突變陰性的晚期NSCLC病人,在<75歲病人中,化療聯(lián)合伊匹木單抗和納武利尤單抗比傳統(tǒng)化療方案的中位OS明顯獲益,該研究≥75歲病人僅占10%,且顯示在三聯(lián)方案中并不獲益[23]。老年病人隨著年齡增長,TMB可能高于年輕人,但PD-L1表達(dá)似乎與年齡無關(guān),TMB有望成為雙免疫聯(lián)合治療的療效預(yù)測標(biāo)志物[14]。

1.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物可使腫瘤血管正常化并解除免疫抑制狀態(tài),免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活免疫細(xì)胞,進(jìn)一步促進(jìn)血管正常化,免疫聯(lián)合抗血管生成藥物是目前一種很有前景的治療方案[24]。IMpower150中阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗比貝伐組總體中位OS延長了4.9個(gè)月,肝轉(zhuǎn)移亞組中位OS延長了3.9個(gè)月[20],在一些去化療研究中,如Lung-CAP S1800A研究中雷莫盧單抗聯(lián)合帕博利珠單抗比標(biāo)準(zhǔn)方案(standard of care,SOC)中位OS延長了2.9個(gè)月[25]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成藥物具有協(xié)同效應(yīng),兩者聯(lián)用使病人的生存預(yù)后得到顯著改善,雖起效較慢,但不良反應(yīng)小,適用于老年病人。常見的不良反應(yīng)有甲狀腺功能減退、心律失常、免疫相關(guān)肺炎、蛋白尿及肝功能異常,這些不良反應(yīng)在臨床上容易監(jiān)測到,可以及時(shí)進(jìn)行干預(yù)[24,26]。然而,現(xiàn)有的免疫聯(lián)合抗血管研究中并未列出不同年齡組病人的生存期改善情況,因此該方案對于老年病人的實(shí)際獲益情況有待更多臨床試驗(yàn)補(bǔ)充。

2 老年NSCLC應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)

人體的免疫系統(tǒng)非常的精細(xì)復(fù)雜,既要對腫瘤等病原體做出及時(shí)應(yīng)答,也要對自身的非病理組織保護(hù)并耐受,免疫檢查點(diǎn)抑制劑加強(qiáng)了人體免疫的同時(shí)還殺傷了腫瘤細(xì)胞,但當(dāng)它破壞了體內(nèi)的這種平衡會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAE),比如免疫系統(tǒng)的過度激活會導(dǎo)致自身免疫病。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間有些細(xì)微差別,迄今為止被報(bào)道的irAEs主要有機(jī)能減退/機(jī)能亢進(jìn)、蕁麻疹、皮疹、血液學(xué)毒性(貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少癥)、急性腎損傷、垂體炎、肝炎、神經(jīng)炎、結(jié)腸炎和肺炎[27]。免疫單藥治療較化療不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低,未出現(xiàn)3級以上irAEs,且不增加老年病人的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[3,5-6,16]。

化療藥物毒性會顯著增加病人的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究證實(shí)了化療聯(lián)合免疫治療會增加irAEs發(fā)生率,但總體不良反應(yīng)發(fā)生率不變[18-19]。KEYNOTE-817研究顯示,年齡更大、更脆弱(PS>2分、有合并癥)的病人嚴(yán)重irAE發(fā)生率更低[22]。一些基礎(chǔ)疾病較多的老年人,使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答率和irAEs發(fā)生率并無明顯改變[28],但老年人因irAEs暴露于糖皮質(zhì)激素的時(shí)間會明顯延長,老年人長期使用糖皮質(zhì)激素容易繼發(fā)高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松及股骨頭壞死,且伴隨著感染風(fēng)險(xiǎn)增加和組織修復(fù)能力下降[29]。簡言之,老年病人相比年輕病人irAEs發(fā)生率并不增加,但老年人發(fā)生irAEs時(shí)可能會進(jìn)展迅速甚至致命。研究顯示,東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)PS≥2分的老年病人接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[30],ELDERLY研究對≥70歲病人進(jìn)行Geriatic-8(G8)篩查,并發(fā)現(xiàn)陽性病人(得分<15)與高住院率和高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此,對老年病人進(jìn)行綜合性評估是非常有意義的[31]。

3 總結(jié)與展望

NSCLC中位診斷年齡約為70歲[1],隨著全球老齡化的到來,這個(gè)年齡還會繼續(xù)增長。老年病人常因年齡、合并癥等原因被臨床試驗(yàn)排除在外,這無疑會加深臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c真實(shí)世界人群的差距。老年病人的治療基于臨床實(shí)踐,需要結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究和真實(shí)世界數(shù)據(jù),同時(shí)也要根據(jù)老年人的特點(diǎn)定制個(gè)體化的治療方案。除了生理年齡,病人的心理健康狀況、ECOG評分、脆弱狀態(tài)、吸煙狀況等也需要考慮。一項(xiàng)針對老年病人應(yīng)用篩查工具的前瞻性研究綜合分析了4個(gè)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)篩查工具的論文,最后提出G8(n=12) 和Vulnerable Elders Survey-13 (VES-13) (n=9)是最常用的評估篩查工具,G8敏感性強(qiáng),VES-13特異度高,兩者結(jié)合可以很好地滿足老年綜合評估的要求[32]。待更多的臨床證據(jù)支持篩查工具后,可以逐漸用于治療方案的選擇參考、治療中的療效評估以及治療后的定期隨訪檢測。

TMB、微衛(wèi)生不穩(wěn)定性(MSI)和錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)已經(jīng)在很多研究中證實(shí)可以預(yù)測免疫應(yīng)答,新的生物標(biāo)記物如外泌體中PD-L1的表達(dá)、血液中的特異微生物群也在等后續(xù)的大型隊(duì)列研究去驗(yàn)證[33]。還有研究顯示,隨著年齡增長,人體內(nèi)的細(xì)胞群、基因表達(dá)會慢慢發(fā)生變化,并逐漸向同一個(gè)方向發(fā)展,通過構(gòu)建預(yù)測模型可以初步評估病人的全身狀況[34],但仍需進(jìn)一步推廣和證實(shí)。老年NSCLC病人對于免疫治療有著較好的應(yīng)答和耐受,尤其對于老年晚期病人,對化療和抗血管生成藥物的不良反應(yīng)常常不能耐受,在PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC病人中單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑是有效且相對安全的。期待更多針對老年NSCLC病人的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究成果的出現(xiàn),可以為老年人提供更加精準(zhǔn)的治療。