腸道菌群相關短鏈脂肪酸在COPD發病機制中的作用研究進展

陳秋羽 王展展 李春華

COPD是由暴露于吸入顆粒物(如香煙煙霧和空氣污染物)以及遺傳、發育和社會因素共同引起的疾病,表現為持續性氣流阻塞和呼吸道癥狀[1]。COPD是目前發展中國家和發達國家中老年人最常見的呼吸系統疾病,并且發病率和死亡率持續升高。因此,研究COPD的發病機制以及防治方法尤其重要。目前COPD的發病機制尚不完全明確。近幾年越來越多的研究表明,腸道與肺部之間存在病理生理的相互作用,即腸-肺軸[2]。隨著測序技術的進步,目前認為腸-肺軸可能的機制與腸道菌群密切相關。已有研究指出,腸道菌群的主要代謝產物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)是腸-腦軸內溝通腸道和大腦的重要介質[3],但目前關于SCFA在腸-肺軸中的作用尚不完全明確。本文就近年來SCFA在COPD中的研究進展歸納總結,旨在為COPD的防治提供新思路。

1 腸道菌群與COPD

1.1 腸道菌群 腸道內有密集而豐富的微生物群定植,腸道微生物群主要由腸道菌群組成,而腸道菌群包括豐度較高的厚壁菌門(如乳桿菌、腸球菌、梭狀芽孢桿菌和芽孢桿菌)和擬桿菌門(如擬桿菌和普雷沃氏菌),以及豐度較低的放線菌門(如雙歧桿菌)和變形菌門(如大腸桿菌)等[4]。過去10年來對人類微生物群的研究表明,腸道菌群可調節胃腸道系統和遠端器官的免疫反應,有助于影響和維持身體穩態,而腸道菌群失衡則會對肺部疾病產生深遠影響[5]。

1.2 腸道菌群和COPD的相互關系 COPD病人的腸道菌群構成會發生變化,COPD的進展也常常伴隨著腸道菌群的改變。研究發現,與穩定期COPD病人和非吸煙者相比,COPD急性加重期病人厚壁菌門和放線菌門的相對含量降低,擬桿菌門和變形菌門增加[6]。同樣的,腸道菌群的改變也會影響COPD。有研究表明,腸道菌群失衡時COPD的發病率更高,且與COPD急性加重有關[7]。在目前的研究條件下,尚無法明確腸道菌群的變化與COPD的因果關系,最有可能的是二者之間相互影響。

2 SCFA

目前研究認為,腸道菌群的代謝產物SCFA是連接腸道和肺部之間代謝和免疫軸的主要環節。SCFA在調節免疫和抗炎中表現出多種功能,是臨床和實驗研究的潛在重要靶點。

2.1 SCFA的來源和產生 SCFA是指碳原子少于6個的直鏈或支鏈脂肪酸,包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等,其中,乙酸是結腸中最豐富的SCFA。目前關于SCFA的來源尚存在分歧,大部分研究認為SCFA是腸道菌群在發酵過程中產生,少數研究表明肺部微生物也可以合成SCFA。腸道菌群發酵形成SCFA的底物包括膳食纖維和氨基酸;而由于底物的缺乏以及肺部SCFA含量較低,Trompette等[8]認為肺部微生物對形成SCFA沒有顯著貢獻。因此,目前認為SCFA主要來源于腸道菌群。腸道菌群將膳食纖維水解成低聚糖,然后分解為單糖,繼而通過糖酵解和磷酸戊糖途徑進行發酵。此外,氨基酸發酵過程也會形成SCFA,主要與支鏈SCFA的形成有關[9]。腸道菌群的構成及豐度、底物的性質及通過腸道的時間等會影響SCFA的產生。厚壁菌門和擬桿菌門主要在近端結腸產生SCFA。厚壁菌門主要產生丁酸,擬桿菌門則主要產生乙酸和丙酸[10]。

2.2 SCFA的運輸和代謝 多達90%～95%的SCFA通過腸黏膜上皮細胞吸收,僅有少量SCFA經由糞便排泄[11]。部分SCFA通過被動擴散直接進入細胞,另一部分SCFA需要轉運蛋白的幫助[12],這些轉運蛋白的表達可能受到腸道菌群豐度、SCFA濃度和炎癥水平的影響,進而影響SCFA的攝取[13]。SCFA被結腸上皮細胞吸收后通過三羧酸循環途徑成為腸上皮細胞的主要能量來源[14],剩余的SCFA沿門靜脈運輸到其他功能器官,成為糖、脂質和膽固醇合成的底物。

2.3 SCFA的作用機制 SCFA通過改善腸黏膜屏障功能、與免疫系統相互作用而發揮調節免疫及抗炎的作用。SCFA的基本作用是降低腸道pH值,促進粘蛋白合成,從而防止有害細菌的黏附,增強上皮完整性,增強宿主全身免疫力。SCFA 可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶來增加調節性T細胞、輔助性 T 細胞(T helper cell,Th)17、Th1、Th2 細胞的數量和功能,從而抑制呼吸道疾病過度的炎癥和免疫反應[15]。已有研究證明,SCFA可以與不同受體相互作用,如激活 G 蛋白偶聯受體參與跨膜受體的信號傳導[16],但這些受體在細胞內的進一步作用機制仍需更多的研究來闡明。

3 SCFA對COPD的影響

與慢性阻塞性肺病全球倡議組織(GOLD) 1～2級COPD病人和健康志愿者相比,GOLD 3～4級COPD病人的SCFA總體水平較低[17]。與此一致的是另一項研究報道,與健康志愿者相比,病情穩定的GOLD 2級COPD病人呼出氣冷凝物中SCFA的含量更高[18]。研究發現,患有消化系統疾病的病人SCFA水平較低,更有可能發展為肺部疾病[19]。這些研究都說明了SCFA對COPD的發生和發展具有保護作用,其中可能的機制如下。

3.1 修復氣道上皮屏障功能 COPD的特征是支氣管上皮屏障功能受損,導致進行性氣流受限。通過對人類支氣管上皮細胞完整性的研究,結果顯示SCFA可以修復支氣管上皮的屏障功能[20]。這一發現強調了SCFA在調控COPD等疾病的屏障功能方面具有潛在的臨床應用,但相關研究較少。

3.2 延緩肺氣腫的發展 肺氣腫是COPD的病理特征之一,研究發現導致肺氣腫的關鍵事件是肺泡間隔無血管形成,這與內皮細胞和肺泡上皮細胞的凋亡有關[21]。SCFA中的丁酸可以抑制內皮細胞內NLRP3炎癥小體的活化[22],還可增強肺微血管內皮細胞緊密連接蛋白的表達,影響內皮屏障功能[23]。此外,乙酸和丁酸可以通過增加一氧化氮的生物利用度來改善血管緊張素轉換酶誘導的內皮功能障礙[24]。Jang等[25]的研究也發現,SCFA可減弱與肺氣腫進展相關的病理變化。因此,腸道菌群產生SCFA可能是預防肺氣腫的一種機制。

3.3 預防呼吸道感染 感染是導致COPD急性加重的最常見原因,SCFA可以預防呼吸道感染。Haak等[26]發現,當糞便中存在能大量產生SCFA的細菌時,接受異基因造血干細胞移植的病人發生病毒性下呼吸道感染的概率較低。SCFA還能預防小鼠感染呼吸道合胞病毒,降低肺病毒載量和炎癥[27]。總之,目前的研究認為,SCFA可以預防呼吸道感染,從而減少COPD急性加重可能。

SCFA還可以從血液到達骨髓,刺激骨髓造血干細胞成熟為單核細胞、樹突狀細胞等,炎癥刺激下這些細胞可以從骨髓遷移到肺發揮抗炎作用[19]。

值得一提的是,有研究表明SCFA不僅具有抗炎作用,還可以產生促炎作用,這取決于研究的細胞類型和SCFA濃度[28]。因此,確定維持正常免疫系統和代謝所需的SCFA濃度至關重要。SCFA在免疫防御中表現出多種可能,使其成為實驗和臨床研究的潛在重要靶點。

4 SCFA防治COPD的探討

結合SCFA在COPD中的作用,SCFA在預防和治療COPD上有強有力的潛在應用。目前尚無直接補充SCFA制劑治療COPD病人的相關研究。

4.1 體質量 COPD病程長,能量需求增加會導致肌肉和脂肪組織流失,因此,BMI是評估COPD預后的重要標志之一[29]。研究發現,COPD病人體質量越低,預后不良的風險越高[30]。Schwiertz等[31]發現超重和肥胖人群總腸道細菌結構中擬桿菌門的濃度高于瘦者,同時,超重者能從大腸吸收更多的SCFA。鑒于SCFA在COPD中的保護作用,臨床醫師應重視BMI對預后的指導作用。

4.2 飲食 合理飲食是延緩COPD進展的重要工具。研究表明,大量攝入甜食、油、脂肪和咖啡與肺功能呈負相關,并且與男性COPD患病率增加有關[32]。相比之下,食用蔬菜、水果、全麥谷物和魚則有助于預防成人肺功能進一步惡化[33],尤其是男性吸煙者和COPD病人。此外,已有研究證明,男性COPD發病率的降低與較高的水果和蔬菜攝入量有關[34],但是,女性患COPD的風險降低僅與長期食用水果有關[35]。不過值得注意的是,這些研究沒有考慮到單個食物成分和微量營養素的作用。飲食可以通過影響腸道微生物的構成改變SCFA的產生,進而影響免疫調節,未來的研究重點可能在飲食、腸道微生物、SCFA和COPD之間的關系上。

基于腸道菌群在產生SCFA中的重要作用,增加膳食纖維可以改變腸道菌群的組成,進而促進SCFA的產生,因此膳食纖維也是研究的重要方面。一項對35 339名瑞典婦女的前瞻性隊列研究評估了基線和長期膳食纖維攝入量與COPD風險之間的關聯,這項研究表明,攝入高膳食纖維可以降低當前和既往吸煙者發生COPD的風險,是一個重要的可改變因素[36]。

4.3 益生菌 益生菌是活微生物,足量的益生菌會給宿主帶來益處。最常用的益生菌是乳酸菌和雙歧桿菌[37]。益生菌能通過增加SCFA來提高調節性T細胞的數量及功能,從而抑制肺部炎癥反應[38]。最近的研究強調了益生菌產生的SCFAS的免疫調節作用,但其作用機制仍需進一步研究。通過益生菌預防和治療腸道菌群失衡,從而增加SCFA的含量,可能是進一步研究的重要方向。

4.4 糞便菌群移植 糞便菌群移植可以直接改變受體腸道菌群,使其成分正常化,從而達到治療效果,目前在胃腸道疾病及胃腸外疾病中已有廣泛應用[39-40]。研究顯示,在香煙煙霧暴露的COPD小鼠研究模型中,移植糞便菌群后肺氣腫的嚴重程度明顯改善[41],這為COPD的治療思路提供了新方向。但目前糞便菌群移植在COPD中的相關研究較少,因此,這種方法對COPD病人是否有效還有待進一步的驗證。

5 總結與展望

目前COPD的發病機制仍未完全明確,但越來越多的研究證明,腸道菌群通過發酵膳食纖維可以產生SCFA,進而調節COPD病人肺部的免疫和炎癥反應。目前認為SCFA發揮作用的具體分子機制主要與抑制組蛋白去乙酰化酶和激活G蛋白偶聯受體參與信號傳導相關,但仍需要進一步研究。SCFA可以通過修復氣道上皮功能、延緩肺氣腫進展、預防呼吸道感染,從而對COPD產生保護作用。腸道菌群的構成成分和飲食類型都會影響SCFA的產生,從這方面來說,通過改變飲食結構來增加膳食纖維,進而調節SCFA水平可能代表了一種潛在的治療策略,也許能夠影響COPD病人的進展和預后。

值得一提的是,除了COPD,已有研究發現腸道菌群及其代謝物SCFA和許多其他肺部疾病相關,包括肺癌、哮喘、肺結核、新型冠狀病毒感染等[42-43]。鑒于呼吸系統疾病的高發病率和死亡率,進一步研究腸道菌群及SCFA的作用機制顯得尤為重要,這可能有助于探索更有效的治療手段。