脈沖場消融治療心房顫動的短期及長期安全性臨床研究

張茂芃，陳炳偉，盧成志，薛志孝

（1.天津醫科大學生物醫學工程與技術學院醫學儀器教研室，天津 300070；2.天津醫科大學眼科醫院設備科，天津 300384；3.天津市第一中心醫院心內科，天津 300192）

心房顫動（atrial fibrillation, AF）簡稱房顫，是最常見的心動過速型心律失常，具有很高的發病率及病死率，且隨年齡增加發病率也隨之增高。普通人群房顫的患病率為2%，在65 歲以上者為5%，而在80 歲及以上人群中高達10%～12%, 預計在未來40年將會增加2.3 倍，這無疑會造成很高的社會經濟負擔[1]。《全球疾病負擔》根據房顫影響到幾個國家2.5%～3.5%的人口，估計房顫的全球患病率可能高達3 350 萬人[2]。

導管消融術已被證實是房顫患者恢復和維持竇性心律的有效手段, 實現肺靜脈隔離是房顫治療的基石[3]。目前普遍應用的消融能量為射頻能量和低溫冷凍能量，但兩種消融手術均具有相應的局限性，即無法實現選擇性消融，無法針對性的區分辨別組織從而導致消融所有組織而產生并發癥，可能對鄰近的食管、冠狀動脈和膈神經等造成的損傷等，因此找到一種快速安全高效的消融能量以完成并達到持久性肺靜脈隔離且不傷及毗鄰組織的相關技術也是近期房顫研究的熱點[4]。

脈沖場消融（pulse field ablation，PFA）是一種新型的非熱消融方式，它可以優先消融心肌組織，在PFA 過程中通過應用納秒級電脈沖使細胞膜受損，導致細胞持續高通透性而死亡，從而達到阻斷紊亂電傳導的效果，這一過程被稱為不可逆電穿孔（irreversible electroporation, IRE）[5-6]。PFA 能夠在非緊密接觸病灶組織的情況下，利用形成的電場迅速、深度消滅病灶；具有無接觸、損傷透壁而連續、消融迅速、操作簡便、且心肌細胞敏感性可能會限制非目標組織（如食道和膈神經）的附帶損傷等優點，已經在應用中顯示出較優的性能。

之前通過細胞學實驗和動物實驗，已經驗證了PFA 治療房顫的安全性和有效性。發現雙相PFA可顯著消融心肌細胞，維持細胞間連接，減少肌肉收縮，是治療房顫的有效消融方式。采用雙相不對稱脈沖消融方法對12 頭豬和2 只狗的心臟肺靜脈進行消融，結果表明采用雙相不對稱放電方式分離肺靜脈是安全、持久、有效的，且不會對其他組織（冠狀動脈、膈神經和食道）造成損傷[7-8]。然而，這種消融方式的安全性還沒有在臨床中得到驗證。

因此，本研究為PFA 治療房顫的安全性Ⅰ期臨床研究，旨在確定對有陣發性或持續性房顫病史的患者施行脈沖消融治療的短期及長期安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究（ChiCTR2100051894）是一項前瞻性、單臂的臨床研究，旨在通過評估脈沖場消融治療儀于房顫患者進行導管消融的安全性。本研究經中國倫理委員會和國家監管機構的批準（藥倫審[2021]023 號），連續招募于2021 年10月—2021 年11 月在天津市第一中心醫院就診并欲行治療的，有記錄的癥狀性持續性或陣發性房顫的10例患者。所有患者了解手術過程并自愿簽署知情同意書。

1.2 入選標準 （1）患者年齡18～75 歲，性別不限。（2）臨床明確診斷為癥狀性房顫的患者：在入組前12 個月內至少有1 次心電圖（ECG）或節律監測記錄房顫發作。（3）能夠了解試驗目的及試驗過程，并在受試者本人或其法定代表人簽署的知情同意書下自愿參加試驗，并愿意按照協議要求完成隨訪觀察。

1.3 排除標準 （1）左心室射血分數（LVEF）≤40%，或心功能NYHA Ⅲ和Ⅳ級。（2）既往曾行射頻消融術不成功或復發的患者。（3）患者體內有植入的心臟起搏器或除顫器。（4）患者病灶區域附近有植入的電子設備與金屬零件。（5）急性或嚴重全身感染、肝腎功能明顯異常、甲狀腺功能亢進無法控制或惡性腫瘤終末期患者。（6）術前確定合并存在多種類型的快速心律失常。（7）合并嚴重器質性心血管疾病。（8）最近3 個月內曾患有腦中風等腦血管疾病或血栓栓塞疾病。（9）有出血傾向或血液學疾病，不能耐受抗凝藥物者。（10）有精神異常或精神病史且不能自主配合者。（11）有癲癇病史的患者。（12）妊娠及哺乳期婦女或未采取節育措施并計劃在1 年內懷孕者。（13）嚴重過敏體質者。（14）在入組前1個月內參加另一項評估其他器械或藥物的臨床試驗。（15）存在研究者認為不適合納入或影響受試者參與研究的任何其他因素。

1.4 脈沖消融治療 系統PFA 治療系統由2 部分組成：PFA 治療儀（天津市鷹泰利安康醫療科技有限責任公司）和脈沖消融導管（天津市鷹泰利安康醫療科技有限責任公司）（圖1）。脈沖消融治療儀（圖1a）包含LCD 顯示器、控制臺和鍵盤、電源線、雙觸發腳踏開關/腳踏板和PFA 導管連接線（圖1b），PFA 治療儀可以對脈沖個數、脈沖組個數、脈沖幅度等參數進行設置。能量通過所有的電極以專有的順序傳遞。臨床前研究優化了治療雙相波形，該結構是一組微秒雙相脈沖，與心律不同步。脈沖消融導管（圖1c）有4 個支架，每一幀包含兩個電極，其中一個是定位電極。當完全展開時，遠端部分的直徑為28 mm。導管在導絲上推進以實現框架與目標組織的圓周接觸。燒蝕能量從所有電極傳送。應用的數量、儀器的輸出和框架的形狀根據重新映射程序的結果進行調整，由研究人員自行決定。

圖1 脈沖場消融治療儀Fig 1 Pulse field ablation therapy apparatus

1.5 手術過程 患者簽署知情同意書后，術前進行全面基線評估，包括病史，體格檢查患者生命體征、血計數、肝腎功能、ECG 信號等，心律失常癥狀史，用藥史等。使用PFA 治療儀軟件輸入患者信息和病灶信息，通過導管連接線把PFA 導管連接到治療儀上。術中穿刺部位皮膚消毒，穿刺部位局部麻醉。術中不間斷口服抗凝及靜脈注射肝素。在腔內超聲及X 線透視引導房間隔穿刺鞘進入左心房，重新定位鞘，行肺靜脈造影，顯示肺靜脈形態及分支。導管在導絲引導下送至消融目標部位，通過血管造影和反映黏附情況的PFA 治療儀信號反饋，確保良好的黏附情況下用雙觸發腳踏開關啟動消融程序。本研究中使用的PFA 治療系統的脈沖電壓、脈沖寬度、頻率和電極距離可以進行調節，以確保消融效果。

1.6 安全性評價指標 本研究主要安全性評價指標是受試者在試驗期間并發癥的發生情況，檢測患者生命體征（體溫、脈搏、呼吸、收縮壓/舒張壓）以及不良事件及嚴重不良事件的發生率。評估手術后器械相關或手術相關不良事件（AE）的發生率，如死亡、心肌梗死、中風或短暫性缺血發作（TIA）、肺靜脈狹窄、膈神經麻痹、全身性循環栓塞、心包炎、心臟填塞/穿孔、心房食管瘺和嚴重的血管通路并發癥，對患者進行體表ECG、24 h 動態心電圖監測或心電監護、心臟彩超、左心房CT 及食道超聲檢查。并在術后12 個月的隨訪中觀察房性快速心律失常不再發生或發生減少（服用抗心律失常藥物情況下）的情況。

1.7 統計學處理 采用SPSS27.0 版本,對研究所得數據進行統計分析。由于本研究是安全性研究，沒有任何正式的假設檢驗，因此沒有進行樣本量計算。定量指標的描述將計算為平均值、標準差、中位數、最小值、最大值和四分位間距表示。分類指標的描述使用了每個類別的案例數和百分比表示。

2 結果

2.1 一般情況 本研究最終納入10 例房顫患者。其中3 例為持續性房顫，7 例為陣發性房顫。患者平均年齡為（63.2±7.2）歲；其中3 例參與者為男性，其余為女性；平均左室射血分數為（56.7±7.4）%；平均左房直徑為（34.8±4.8）mm（表1）。所有患者由具有豐富臨床經驗的同名醫生進行PFA 治療。所有患者都在服用至少1 種抗心律失常藥物。平均隨訪時間為188 d（181～190 d）。

表1 患者基線特征[，n（%）]Tab 1 Characteristics of patients in baseline[，n（%）]

表1 患者基線特征[，n（%）]Tab 1 Characteristics of patients in baseline[，n（%）]

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2.2 手術情況 10 例患者（100%）均成功進行了PFA 治療。平均總手術時間為（220.1±47.2）min；平均透視時間為（35.1±10.6）min；PFA 導管在體內的平均停留時間為（69.1±8.3）min（表2），停留時間定義為消融導管從引入到體內至從體內取出的時間。無一例發生與消融導管相關的并發癥，如放置或展開失敗或導管撤出后血栓形成。十二導聯ECG 未見房性或室性心動過速，亦未見明顯復極異常。所有患者術后均無明顯的胸椎或上肢肌肉不適或神經運動或感覺癥狀。

表2 手術情況[]Tab 2 Operation situation[]

表2 手術情況[]Tab 2 Operation situation[]

特征（n=10）手術時間（min）220.10±47.20 X 線透視時間（min）35.10±10.60導管停留時間（min）69.10±8.30每個患者肺靜脈（PV）病變的總時間（min）左上PV（min）1.94±0.89左下PV（min）2.30±1.33右上PV（min）2.02±1.25右下PV（min）2.40±1.68

2.3 安全性評價指標 主要安全性評價指標是器械相關或手術相關重大不良事件的術后即刻發生率。所有患者在術后2 d 內生命體征平穩，均未出現器械相關或手術相關重大不良事件，如死亡、心肌梗死、卒中或短暫性缺血發作、肺靜脈狹窄、膈神經麻痹、全身性循環栓塞、心包炎、心包填塞/穿孔、房室食管瘺等嚴重血管通路并發癥。并且在術后6 個月隨訪期間也未發生嚴重不良事件及相關并發癥，無肺靜脈重連發生。

3 討論

本研究評估了PFA 治療陣發性或持續性房顫患者，實現肺靜脈隔離的短期及長期安全性。結果表明在10 例患者中，手術中及術后6個月的隨訪中均無重大不良事件及并發癥的發生。因此本研究證實PFA 治療房顫是安全的。并且證實了PFA 的組織選擇性，沒有出現食管或膈神經損傷，也沒有出現肺靜脈狹窄。

房顫是最常見的快速型心律失常，受這種心律失常影響的患者卒中和心力衰竭的風險大大增加，進而顯著降低身體功能性能力和生活質量[1,9]。歐洲指南建議對有癥狀的藥物難治或心力衰竭患者進行房顫導管消融。目前導管消融術的局限性在于不具有組織特異性和高度選擇性，進而造成心臟周圍非心肌組織（如食管、神經和血管）的損傷，其次是即使在經驗豐富的中心進行肺靜脈隔離，也有大約20%的患者記錄了肺靜脈重連，因此需要更好的技術來改善消融手術的效果[3,10]。房顫的發病機制復雜，無論患者的特征如何，肺靜脈隔離仍然是所有消融術的基石[4]。近年來的新技術之一是PFA，這是一種非熱能，使用高壓、極短持續時間的脈沖來殺死細胞。這種能量的作用機制包括以高度選擇性和組織特異性的方式在心肌細胞細胞膜上創造孔隙，這會導致靶細胞死亡，同時也降低周圍非心臟組織受損的風險。大量動物實驗已經表明肺靜脈被有效隔離，并且沒有發生肺靜脈狹窄，沒有附帶食管及膈神經損傷。既往研究顯示脈沖消融治療對于豬食管沒有損傷，相比之下，19%的射頻消融術和冷凍球囊消融術患者出現無癥狀食管損傷，0.02%～0.11%的食管心房破裂[11]。Witt 等[12]使用導管球囊IRE 對5只狗進行了肺靜脈消融，并證明不可逆的透壁心肌消融沒有發生肺靜脈狹窄。Koruth 等[13]比較了射頻和PFA 在肺靜脈和上腔靜脈消融的可行性，發現PFA可以在心肌產生均勻的特異性消融區，邊界清晰，對神經和靜脈結構無明顯損傷，并確定了PFA 治療房顫的最佳參數和靶點。團隊在前期實驗中也成功建立單細胞系統（電極杯內消融）和單層細胞系統（電極尖端嵌套內消融）兩種體外消融模式，對心肌細胞H9C2 和平滑肌細胞A7r5 進行PFA，發現PFA對兩種心肌細胞都有良好的消融效果，而這些心肌細胞對PFA 比平滑肌細胞更敏感。PFA 可在不破壞細胞間連接的情況下損傷心肌細胞，有利于維持組織結構。在相同的心肌細胞損傷程度下，雙相脈沖所需電壓高于單相脈沖所需電壓，但在細胞形態、細胞注量、Ca2+活性方面無差異[14]。脈沖場消融還保留細胞外基質，防止組織平面的破壞，這是射頻損傷的特征（房道瘺）。所以脈沖場最大的優勢之一是提供可能優于傳統射頻或冷凍消融的安全性。世界范圍的調查和大型臨床試驗表明，術后房道瘺的并發癥發生率為0.02%～0.11%，膈神經損傷的并發癥發生率為0.1%～2.2%，肺靜脈狹窄的并發癥發生率為0.1%～0.5%，這些都是嚴重的并發癥[15]，如果能將其發生率降低到幾乎為零，那么PFA 治療將是心房顫動導管消融的重要一步。

本研究為PFA 治療房顫的Ⅰ期安全性臨床試驗，結果顯示10 例房顫患者接受PFA 治療進行肺靜脈隔離，手術時間（220.1±47.2）min，透視時間（35.1±10.6）min，導管停留時間（69.1±8.3）min，每個病變停留時間均小于3 min。所有患者在術后2 d內生命體征平穩，均未出現器械相關或手術相關重大不良事件，如死亡、心肌梗死、卒中或短暫性缺血發作、肺靜脈狹窄、膈神經麻痹、全身性循環栓塞、心包炎、心包填塞/穿孔、房室食管瘺等嚴重血管通路并發癥。

本研究表明了脈沖場消融治療的短期安全性。由于用于脈沖消融治療的4 個脈沖序列中的每一個都是在一個心臟周期內傳遞的，因此與傳統的熱導管消融相比，能量應用的持續時間非常短，而傳統的熱導管消融需要持續應用才能達到對心臟組織造成不可修復損傷的組織溫度。即使在每個消融部位應用4 次，與傳統的熱導管消融相比，能量應用的持續時間也很短，傳統的熱導管消融需要持續應用才能達到對心肌造成不可修復損傷的組織溫度[16]。所以這也大大降低了對毗鄰組織的損傷，以及縮短了手術時間，提高了手術效率。

在術后6 個月的隨訪中無1 例發生主要不良事件（包括卒中、膈神經損傷、肺靜脈狹窄和食道損傷等）及相關并發癥，證明了PFA 治療房顫具有長期安全性。值得注意的是，所有患者在手術過程中都沒有接受食管保護或偏離裝置。這些發現與臨床前研究一致，表明當PFA 治療直接應用于所有食管時，無論從大體上還是微觀上都沒有慢性變化。這是因為在這一過程中誘導心肌細胞壞死所需的能量閾值似乎是所有組織類型中最低的。研究也證實了PFA 治療的組織選擇性，在消融心肌組織的同時保留毗鄰的組織結構，是其安全性的基石。在接下來的臨床研究中也將繼續證實PFA 治療的有效性及穩定性。

本研究的樣本量不夠大，未來還需要更大規模的試驗來證實研究結論。此外，還需要長期隨訪的臨床數據來證實這項新技術的遠期安全性、有效性以及穩定性。

在這項Ⅰ期安全性臨床研究中，使用PFA 治療房顫患者，沒有與PFA 系統以及導管系統相關的不良事件發生，未出現食管、膈神經及相鄰組織的損傷，術后也未出現肺靜脈的狹窄，證明PFA 技術是治療房顫的有效方式。本安全性Ⅰ期臨床研究結果表明，PFA 治療房顫是安全的。隨訪期間未發生進一步的重大安全事件，包括無房食道瘺、膈神經麻痹、肺靜脈狹窄或中風等。