益髓升白方治療乳腺癌化療后骨髓抑制的臨床效果

杜 悅 楊小紅 郭 娜 石 岳▲ 張彭博

1.山西省中醫藥研究院，山西太原 030012；2.山西省中醫院乳腺科，山西太原 030012；3.山西省中醫藥大學研究生院，山西太原 030024

自2020年以來，乳腺癌超越肺癌已成為世界第一大癌。由于早期乳腺癌的臨床癥狀并不明顯，因此患者在確診該病時臨床分期往往為中晚期，此時化療就成為其必不可少的治療手段。化療藥物在有效殺滅腫瘤細胞的同時，出現的藥物毒性會損耗患者機體健康，產生諸多不適癥狀，甚至阻礙化療進程，無法使患者實現化療過程的凈獲益。其中最常見的副反應為骨髓抑制，有研究表明化療后的骨髓抑制與化療藥的劑量、藥物毒性[1]有較大關系。但臨床發現病情相似的患者即使采用同樣的化療方案和劑量，其發生骨髓抑制的情況仍然不同，這表明化療方案并不是導致骨髓抑制發生最重要的因素，該病的發生可能與術后患者機體功能、中醫體質[2]有著更為密切關系。

骨髓抑制即骨髓造血干細胞遭到破壞無法及時彌補外周血液中細胞的損耗，引起三系細胞降低，其中白細胞（white blood cell，WBC）的半衰期較短，為6～8 h，成為化療后骨髓抑制在外周血象中最早的表現[3]，因此本研究將以WBC及中性粒細胞（neutrophils，NE）的數值變化為主要觀察指標。當WBC降低時，患者會出現頭暈、乏力、反復發熱等癥狀，甚至面臨感染、危及生命的風險?，F代醫學對于中重度骨髓抑制常選用升白針對癥處理。包括重組人粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）與聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）。G-CSF需每天進行皮下注射，且要密切監測血常規，皮下注射直至WBC從最低點恢復正?；蚪咏?。PEG-rhG-CSF注射一次，療效能達兩周，在下次化療前復查血常規就可以。缺點是價格貴，經濟負擔大。此外，患者注射升白針后亦會出現一些不良反應，以骨痛、低熱、過敏[4]最為常見。部分患者機體不能承受。因此，對于骨髓抑制急需一種效果好、價格穩定、副作用小的治療方案。本研究旨在探討口服益髓升白方或口服中藥制劑養正合劑對骨髓抑制的治療效果與其對中醫證候群的改善情況，并將二者進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年4—9月山西省中醫院乳腺科收治的乳腺癌化療患者，滿足本研究納入標準的女性患者共50例，根據隨機數表法并結合患者是否能堅持長期口服中藥湯劑的意愿分為兩組，研究組25例、對照組25例。兩組一般資料進行比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性（表1）。患者入組前均已簽署相關知情同意書，本研究經山西省中醫藥研究院醫學倫理委員會討論后予以批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入、排除及脫落和剔除標準

納入標準：①女性；②確診為乳腺癌，有病理學診斷依據，已行手術治療，手術方式不限，不受腫瘤分型限制，除患側淋巴結外未有其他部位轉移；③行標準的化療方案后，參照相關指南[5]符合Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制，即2.0×109/L

1.3 方法

1.3.1 藥物制備 益髓升白方：肉蓯蓉20 g、酒萸肉20 g、當歸15 g，白芍15 g、熟地15 g、黃芪30 g、黨參20 g、牡丹皮15 g、澤瀉15 g、雞血藤30 g、炙甘草6 g。若伴胃脘不適惡心嘔吐者，可加清半夏、竹茹、川楝子；若伴血瘀嚴重、唇舌暗紫者，可加紅花、川芎、莪術；其余均可隨證加減，加減藥物不超過3味。以上藥物均由山西省中醫院住院部草藥房煎制而成，一天一劑，早晚分服。連續口服14 d為1個療程。

養正合劑：養正合劑（陜西步長制藥有限公司，國藥準字Z10970042，規格：10 ml/支），3次/d，20 ml/次，連服14 d。

1.3.2 升白針的使用 根據CSCO指南[6]，當兩組患者治療過程中出現Ⅲ度及以上骨髓抑制時[即WBC<2.0×109/L（或NE<1.0×109/L）]，應立即終止試驗，予升白針對癥處理。

1.4 觀察指標及評價標準

主要指標：檢測記錄兩組患者化療后第1、7、14天的WBC、NE數值，縱向、橫向分析其數值的變化情況。

次要指標：中醫證候積分。參照國家中醫藥管理局發布的《中醫臨床診療術語第2部分：證候》[7]，肝腎虧虛、氣血不足型骨髓抑制主要證候為腰膝酸軟、面唇淡白、少氣懶言、發熱自汗。按照癥狀的無、輕、中、重分為四級確定主癥的分級量化標準，分別記作0、2、4、6分，對每位患者治療前后進行評分和比較。

臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤證候積分減少<70%；無效：中醫臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。證候積分=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數／總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者治療過程中均未出現Ⅲ度以上骨髓抑制及其他用藥副反應，順利完成整個治療周期，無脫落和剔除病例。

2.1 兩組WBC計數比較

在1個化療周期中，兩組化療后第1天、化療后第7天時WBC計數比較，差異無統計學意義（P> 0.05），但化療后第7天時，研究組的WBC平均計數略高于對照組；兩組化療后第14天時，研究組的WBC計數明顯高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05），見表2。

表2 兩組WBC計數比較（×109/L，）

表2 兩組WBC計數比較（×109/L，）

組別n化療后第1天化療后第7天化療后第14天對照組252.88±0.573.10±0.483.30±0.30研究組252.84±0.853.18±0.503.81±0.45 t值0.013-0.365-2.973 P值0.9030.7190.008

2.2 兩組NE計數比較

兩組化療后第1天NE計數比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。化療后第7、14天NE計數比較，研究組NE計數明顯高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05），見表3。

表3 兩組NE計數比較（×109/L，）

表3 兩組NE計數比較（×109/L，）

組別n化療后第1天化療后第7天化療后第14天對照組251.34±0.332.08±0.222.14±0.24研究組251.33±0.392.40±2.672.63±0.20 t值0.062-2.927-4.998 P值0.9510.0090.000

2.3 兩組中醫臨床證候比較

1個療程治療結束后，兩組患者中醫臨床證候均有改善，其中研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05），見表4。

表4 兩組患者中醫證候臨床療效比較[n（%）]

3 討論

3.1 中醫各家學說

根據中醫內科辨病，常將該類骨髓抑制歸為“內傷發熱”“虛勞”范疇。楊麗兵[8]將該病辨證為氣血虧虛型，以四物湯為底方自擬歸芍升白湯可有效提升WBC數量，并改善氣血虧虛癥狀。趙偉汀[9]以健脾益腎、養血活血為預防和治療原則，運用經方八珍湯加何首烏、黃芪、補骨脂、黨參、雞血藤共滋先天之本腎臟，健后天之本脾臟，臨床使用有效降低了骨髓抑制的發生率，并減輕骨髓抑制的程度，提高了患者的生存質量。此外，一些中成藥如芪膠升白膠囊[10]、養正合劑[11]、地予升白片在臨床上使用均有一定的療效。

《素問》曰：“腎，主骨生髓”“腎藏精，肝藏血，精血同源，肝腎同源”；《諸病源候論》曰“腎藏精，精者，血之所成也。”說明血液生成的主要來源為腎中之精髓，肝腎相互滋養。因此化療藥物毒性致肝腎損傷會直接影響到骨髓造血，由此產生骨髓抑制。《血證論·陰陽水火血氣論》曰：“守氣者，即是血”。血盛則氣旺，血虛則氣衰。闡述了當造血功能受損時，其機體元氣必需，進而出現上述氣血兩虛的臨床癥狀。根據上述機制并結合多年臨床經驗，石岳主任認為患者術后體虛為本，化療藥物以攻伐癌毒為主，藥效峻猛，在機體內發揮作用時，缺乏一定的選擇性，直接損傷機體骨髓精血，此為標。對于該病的治療，應從補益肝腎入手，兼以補氣養血，由此標本兼治，更有利于身體機能恢復。該方主要組成為肉蓯蓉、酒萸肉、當歸，白芍、熟地、黃芪、黨參等。在提升造血功能的同時，還能改善患者因骨髓抑制以及其他副反應所產生的不適癥狀，臨床上取得很好的療效。

3.2 益髓升白方組方思路及現代藥理學研究

益髓升白方中肉蓯蓉性溫、入腎經、能夠補腎陽、益精髓；酒萸肉性微溫、入肝腎經、能夠補益肝腎，益精養血，二者合用，肝腎精血并補，共為君藥。當歸性溫、活血補血，白芍性平，養血柔肝，二藥合用能夠養血活血，再加熟地滋陰養血，補腎填精，使氣血生化有形[12]；黃芪、黨參均為補氣之要藥，二者合用補氣養血，扶助正氣更適合化療后體虛患者，以上五味氣血雙補，配伍君藥陰陽共濟，共為臣藥。牡丹皮清泄相火，可制約酒萸肉之溫澀；澤瀉利濕泄濁，以防君臣補藥過于滋膩[13]，雞血藤活血補血，祛瘀生新，補中有瀉，以瀉助補，共為佐藥。炙甘草為使，益氣和中，調和諸藥。以上諸藥合用主在生血補氣，提升外周血液中的三系細胞數量，治療骨髓抑制，進而改善患者的臨床不適癥狀。

現代藥理學亦表明肉蓯蓉主要成分為苯乙醇總苷，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、免疫調節的作用；當歸所含的當歸多糖、阿魏酸能促進多種血細胞的分化與成熟[14]；黃芪中富含黃芪多糖和黃芪甙有助于刺激造血干細胞進行增殖和分化[15]；熟地黃多糖對氣血雙虛型小鼠外周血血細胞狀況和血清粒-巨噬細胞集落刺激因子水平均有顯著改善作用[16]；白芍中的白芍總苷具有抗炎、鎮痛的作用，應用于本方中可緩解升白藥物引起的骨痛癥狀[17]。本方基于中西醫藥理學基礎所成，能更好的發揮補肝腎、益精血功效。

本研究結果顯示，口服益髓升白方與口服養正合劑均可提升外周血細胞WBC、NE數量，也可改善化療后骨髓抑制所產生的中醫臨床癥狀。統計數據顯示研究組在提升WBC數值及改善臨床不適癥狀有效率方面的臨床效果總體優于對照組，為中醫藥治療肝腎虧虛、氣血不足型骨髓抑制提供了有力證據。