非透析慢性腎臟病患者肌鈣蛋白T校正公式的建立

曠海波,聶善化,楊 成,陳 芬,潘德璋

心血管疾病目前是終末期慢性腎臟病患者死亡的主要原因[1,2]。肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)是作為心肌損傷重要的標志物,是診斷急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的重要參考指標[3,4],歷來受到臨床醫師的關注。與現有的參考值比較,慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者的cTnT水平常明顯偏高,與心肌實際情況不符[5,6]。明確CKD患者cTnT水平的正常分布,對于快速排查ACS,尤其是急性心肌梗死具有重要價值。本研究篩選臨床常見的、與非透析CKD患者cTnT水平相關的指標,并利用統計學方法建立cTnT的校正公式,旨在為臨床決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2014-01至2019-10中部戰區總醫院住院患者中診斷為CKD,且未曾行腎臟替代治療的病例4514例。排除標準:(1)既往有冠心病、嚴重心律失常、瓣膜病、心肌炎、充血性心力衰竭等病史,或心電圖存在ST-T改變;(2)此次住院有感染情況。共獲得有效病例690例,年齡16～89歲,平均(57.4±14.7歲);男496例,平均(56.8±15.2)歲;女194例,平均(58.9±13.3)歲。其他合并癥包括高血壓182例,糖尿病186例,慢性腎炎92例,腎結石35例,高尿酸血癥101例,惡性腫瘤10例,多囊腎3例,狼瘡腎炎2例,急進性腎炎1例,甲狀腺功能減退1例。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 (1)一般資料:包括年齡、性別、體重指數;(2)檢測項目(入院3 d內):包括血肌酐(creatinine,CR)、尿素(urea nitrogen,BUN)、血尿酸(uric acid,UA)、白蛋白(albumin,ALB)、膽固醇(chordate,CHOL)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、紅細胞比容(hematocrit,HCT)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、紅細胞計數(red blood cell count,RBC);估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、CKD分期。

1.2.2 數據處理 使用腎臟疾病膳食改良研究組(modification of diet in renal disease,MDRD)公式估算eGFR,MDRD公式:eGFR[ml/(min×1.73 m2)]=175×CR(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742女性)。再根據eGFR水平,以及2012年全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南中CKD分期標準[7],將患者分為CKD1-5期,各期樣本分布情況見表1。將cTnT(ng/ml)值取對數ln(cTnT)。

2 結 果

2.1 cTnT異常率情況 690例慢性腎臟病患者中,cTnT的整體異常率為34.5%(≥0.02 ng/ml為異常);各期cTnT異常率隨著CKD分期的上升逐漸上升(圖1)。

圖1 慢性腎臟病患者各期肌鈣蛋白T異常值率及走勢

2.2 CKD各期cTnT水平情況 隨著CKD分期升高,cTnT中位數呈逐漸上升趨勢;CKD各期cTnT水平經組間比較(Mann-WhitneyU檢驗),差異具有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 慢性腎臟病患者各期肌鈣蛋白T水平及組間比較 [M(Q1,Q3)]

2.3 ln(cTnT)與其他指標相關性分析 為提高校正公式回歸模型的擬合優度,將cTnT取常用對數ln(cTnT)。經Pearson雙變量線性相關檢驗,ln(cTnT)與CR、UA、BUN、HGB、ALB、HCT、RDW-CV、RBC、CKD分期、年齡、MDRD存在相關性(P<0.05);與BMI、性別、TG、CHOL不存在相關性(P>0.05)。相關性指標中,Cr、Hgb、HCT、RBC、CKD分期與ln(cTnT)存在強相關(|R|值>0.5),R值分別為0.501、-0.527、-0.523、-0.505、0.579。

2.4 cTnT校正公式的建立 首先將cTnT取常用對數為ln(cTnT);設ln(cTnT)為因變量,與ln(cTnT)存在強相關的指標(|R|值>0.5)(Cr、Hgb、HCT、RBC、CKD分期)設為自變量,建立多元線性回歸方程。采用逐步進入的方法,最終被納入ln(cTnT)回歸模型的預測變量有:CKD分期、HGB、CR。回歸方程為:ln(cTnT)=-1.907+ 0.126×CKD-0.003HGB+ 0.000×CR(R=0.624,R2=0.389,調整后R2=0.386)。再經去對數運算,cTnT最終校正公式為cTnT校=0.0124×1.3366CKD×0.9931HGB,其中CKD分期依據MDRD公式計算eGFR;HGB單位為g/L、cTNT單位ng/ml。

3 討 論

3.1 建立cTnT校正公式可提高CKD患者的救治率 有研究發現,cTnT異常是CKD4-5期的老年患者死于心血管疾病的獨立危險因素[8]。肌鈣蛋白是ACS診斷的重要標志物。現已證實在終末期的CKD患者中,因心血管疾病死亡的比例約為50%[9]。CKD患者的肌鈣蛋白水平普遍升高[10-13],如何在cTnT普遍升高的CKD患者中快速排查ACS,尤其是急性心肌梗死,這對于提高CKD患者的救治率十分重要。

3.2 建立cTnT校正公式的臨床應用前景 心肌肌鈣蛋白主要來源于心肌,肌鈣蛋白由肌鈣蛋白C、cTnT和肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnI)三種亞基組成。肌鈣蛋白C除了心肌也廣泛分布于骨骼肌中,因此不適合作為心肌損傷的特異標志物。cTnI是較早應用于臨床的心肌標志物,但其抗原穩定性較差,在檢測過程中容易出現波動,仍然是目前肌鈣蛋白較重要的檢測方法。超敏cTnT抗原的穩定性好,親水性更強,在免疫化學發光法的檢測中具有優勢,但因其在骨骼肌中也有微量存在,特異性則稍遜于cTnI。有研究認為[14,15]在非心血管疾病患者中,cTnT對于預測全因和心血管死亡、心血管事件和心衰住院的風險的價值稍要高于cTnI。目前的檢測方法中,cTnT與cTnI的應用最為廣泛,但在CKD患者的檢測中,有報道[16]發現cTnT的異常率更高,cTnT在CKD患者中更容易出現偏移。遺憾的是,筆者在目前文獻中并未找到cTnT校正公式的研究。因此,臨床有盡快建立cTnT校正公式的需求。

本研究中CKD患者cTnT總異常率為34.5%,且隨著CKD的進展呈逐漸上升趨勢,在CKD5期異常率甚至達到了80.7%。在對171名被排除心臟疾病的非透析CKD患者的調查中[17],這些患者過去4年里至少出現過一次cTnT的升高。關于升高的原因,除了心肌受損、CKD以外,心力衰竭也是其中之一[16],因此有研究認為,cTnT水平的升高可能與心臟的結構和功能異常存在關聯[18,19]。

3.3 建立cTnT校正公式的回顧與探索 近年來CKD患者cTnT水平與實際病情不符受到了較多關注[6,17,20]。筆者團隊在前期曾做過CKD患者cTnT的參考范圍的研究[21],Kampmann等[22]最近提出了建立cTnT正常臨界值的觀點,以上都是在該領域的嘗試但均未涉及到建立校正公式。這種情況的出現,可能因為采用常規的方法,以cTnT作為因變量,建立的校正公式調整后的R2值(擬合度)僅為0.114,并不能達到臨床要求。為了解決這個問題,作者團隊選擇以cTnT的常用對數為自變量。在不增加公式自變量的前提下,校正公式調整后的R2可達到0.386,這樣可明顯提高公式的擬合度。

為了便于該校正公式在基層的醫療單位中也得到應用,作者選擇納入的研究指標在臨床上十分常見。經過pearson相關性檢驗、逐步多元線性回歸分析的篩選后,最終被納入cTnT校正公式的,僅有CKD分期和HGB兩個臨床最常見的指標。使用時只需將CKD分期和HGB帶入公式來計算cTnT校值,如果報告中cTnT的檢測值明顯大于cTnT校,則提示該CKD患者需要重點排除心肌損傷,尤其是ACS。通過校正公式可發現,cTnT的水平主要受到CKD分期、HGB兩個指標的影響。筆者團隊的研究[23]發現,cTnT水平可隨著貧血程度的加重或CKD分期的升高而逐漸上升。Haller等[24]在對2223例歐洲人群進行分析后指出,肌鈣蛋白與HGB水平存在著顯著的相關性,且可通過HGB來預測肌鈣蛋白的水平。以上研究也均證實了cTnT的水平與CKD分期、HGB存在內在聯系。

透析患者心血管疾病的死亡率要明顯高于非透析的CKD患者[25],因此透析患者的cTnT水平可能更需關注。筆者并未將透析患者納入到樣本中,主要是考慮到透析前后或者透析器選擇不同時,透析患者的肌鈣蛋白水平均可出現較大的波動。在對cTnI水平研究中,王志凱等[26]對62例透析患者進行了回顧性分析后指出,cTnI水平與透析患者心血管疾病風險的相關性較差,該研究從側面證實了我們的猜測。本研究中筆者如果貿然將透析人群納入到樣本中,cTnT最終的校正公式很可能會產生較大的偏差。因此,透析患者cTnT水平的研究目前仍處于空白狀態,希望該領域在將來有所突破。

綜上所述,非透析CKD患者的cTnT水平在不同的CKD階段差異具有統計學意義,同時受到HGB水平的影響。臨床醫師在通過cTnT水平排查CKD患者心血管疾病時,不能單純的以現有的cTnT參考范圍為標準,需要將檢測所得cTnT與cTnT校正比較后再進行科學判斷。