托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物治療類風濕性關節炎臨床效果觀察

王小蕊,李文倩,解友邦,楊紅艷

(青海省人民醫院血液風濕免疫科,青海 西寧 810001)

類風濕關節炎是一種系統性、異質性的自身免疫性疾病,致殘率高,多發于小關節,病情反復。研究[1-2]指出,類風濕關節炎若未能及時治療,會造成肌肉病變,甚至引發物理功能障礙,給患者的日常工作和生活帶來巨大影響。目前,臨床上多采用生物抑制劑控制類風濕關節炎疾病活動,同時可有效控制心血管風險事件的發生,但Dai等[3]研究指出,腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)單克隆抗體等生物抑制劑可增加心律失常的發生率。故尋找一種安全可靠的方法治療類風濕關節炎具有重要的臨床意義。傳統改善病情抗風濕藥(Disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)類藥物可緩解類風濕關節炎患者病情,但易出現胃腸道不適、肝功能損傷等不良反應,臨床應用受限[4-5]。研究[6]指出,免疫功能與類風濕關節炎的發生與發展密切相關。托法替尼為一種新型口服藥,可抑制類風濕關節炎患者已損傷軟骨組織的進一步破壞及滑膜成纖維細胞的增殖,且可改善患者的免疫功能[7]。目前,國內尚缺乏有關托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物治療類風濕關節炎的臨床效果及對免疫功能影響的研究報道。鑒于此,本研究選取78例類風濕關節炎患者對此問題進行探討,期望為增強類風濕關節炎患者臨床治療效果提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2022年2月收治的類風濕關節炎患者78例,隨機分為觀察組(39例)與對照組(39例)。病例納入標準:符合類風濕關節炎的診斷標準[8];年齡≥18歲;處于早期活動期;均簽署知情同意書。排除標準:合并造血系統疾病者;處于妊娠期或哺乳期;肝、腎等臟器功能不全者;伴有活動性感染性疾病者;合并惡性腫瘤者;對本研究治療藥物過敏者。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05),見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:采用傳統DMARDs類藥物治療。口服甲氨蝶呤片(國藥準字H22022674,2.5 mg/片),7.5～15 mg/次,每周1次;口服柳氮磺吡啶(國藥準字H20051173, 0.25 g/片),1～2 g/d,或口服羥氯喹(國藥準字H19990263,0.4 mg/片),0.2～0.4 g/d。治療3個月。

1.2.2 觀察組:在對照組基礎上采用托法替尼(國藥準字H20193281,5 mg/片)治療,每次5 mg/次,每天2次。治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 病情活動度:治療前后通過類風濕關節炎病情活動度評價標準(DAS28)[9]對患者病情活動度進行評價。

1.3.2 關節恢復情況:治療前后記錄兩組患者關節腫脹數、關節觸痛數及晨僵時間。

1.3.3 炎癥反應:治療前后分別采集患者4～5 ml靜脈血,離心分離血清(3000 r/min 離心15 min,半徑7 cm),通過酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-4(IL-4)、IL-10、IL-2、干擾素-γ(IFN-γ)、IL-12水平。

1.3.4 免疫功能:治療前后分別采集患者3～4 ml靜脈血,通過CytoFLEX S型流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+、CD19+細胞水平,采用AU5800型全自動生化分析儀測定血清免疫球蛋白G(IgG)水平。

1.3.5 不良反應:記錄兩組皮疹、胃腸道反應、肝功能異常等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者DAS28評分比較 見表2。治療后,兩組DAS28評分降低,且觀察組更低(均P<0.05)。

表2 兩組患者DAS28評分比較(分)

2.2 兩組患者關節恢復情況比較 見表3。治療后,兩組關節腫脹數、關節觸痛數降低,且觀察組更低(均P<0.05);兩組晨僵時間縮短,且觀察組更短(均P<0.05)。

表3 兩組患者關節恢復情況比較

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 見表4。治療后,兩組血清IL-10、IFN-γ、IL-12水平降低,且觀察組更低(均P<0.05);兩組血清IL-4、IL-2水平升高,且觀察組更高(均P<0.05)。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較

2.4 兩組患者免疫功能水平比較 見表5。治療后,兩組CD3+、CD4+、CD19+細胞水平升高,且觀察組更高(均P<0.05);兩組CD8+細胞水平、血清IgG水平降低,且觀察組更低(均P<0.05)。

表5 兩組患者免疫功能水平比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 見表6。兩組不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.557,P=0.711)。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討 論

類風濕關節炎是一種常見的自身免疫性疾病,能夠累及多個關節組織,病理改變主要表現為血管翳、慢性滑膜炎等,引發滑膜增生,滑膜增生會產生侵蝕性絨毛,其可逐漸侵及軟骨組織與層骨組織,引起關節功能障礙甚至關節畸形,嚴重威脅患者生活質量[10-11]。目前,臨床上多采用生物抑制劑、非甾體抗炎藥、傳統DMARDs類藥物、激素類藥物等治療類風濕關節炎,雖可改善患者病情,但存在個別藥物不良反應多、價格昂貴等問題,臨床應用受限[12]。因此,尋找一種有效、安全、經濟的治療方案用于治療類風濕關節炎具有重要的臨床意義。

本研究中,治療后觀察組DAS28評分、關節腫脹數、關節觸痛數更低,晨僵時間更短,提示托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物治療類風濕關節炎的臨床效果顯著,可改善患者疾病活動度、臨床癥狀,與既往研究[13]類似。研究[14-15]指出,Th2可分泌IL-4、IL-10等細胞因子,Th1可分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子,促炎性Th1/抗炎性Th2不平衡與類風濕關節炎的發生及發展密切相關。本研究中,治療后,觀察組血清IL-10、IFN-γ、IL-12水平更低,血清IL-4、IL-2水平更高,提示托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物可減輕類風濕關節患者炎癥反應,可能原因為托伐替尼可選擇抑制細胞內Janus激酶3(JAK3)信號通路,對CD4+T細胞增殖產生一定的抑制作用,從而阻斷IL-10、IL-2、IFN-γ、IL-12、IL-4等細胞因子的分泌與合成,最終減輕患者的炎癥反應。動物研究[16]表明,托法替尼可減輕大鼠腦組織炎性細胞浸潤。

在類風濕關節炎中,細胞因子在一個復雜的調節網絡中起作用,通過不同的細胞內激酶途徑發出信號,調節免疫細胞和其他白細胞的募集、激活和功能[17]。臨床研究[18]表明,血清IgG水平與類風濕關節炎疾病程度關系密切,能夠作為輔助診斷類風濕關節炎的重要指標。CD3+、CD4+、CD19+、CD8+均能夠反映人體免疫功能,T淋巴細胞亞群功能失調表現為CD8+比例上升,CD4+、CD3+比例下降,B細胞功能失調表現為CD19+下降,機體細胞免疫功能失調后會降低患者免疫能力,不利于類風濕關節炎患者病情好轉[19-20]。本研究中,治療后觀察組CD3+、CD4+、CD19+細胞水平明顯更高, CD8+細胞水平、血清IgG水平明顯更低,提示托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物可改善類風濕關節炎患者免疫功能,可能原因為JAK是一種胞內酶,可傳導細胞膜上的生長因子或細胞因子-受體相互作用所產生的信號,從而影響細胞免疫功能與細胞造血過程,而托法替尼為一種JAK抑制劑,故可改善患者免疫功能。國外有研究[21]指出,托法替尼可改善類風濕關節炎患者免疫功能,與本研究結果類似。

本研究中,兩組不良反應總發生率比較無統計學差異,提示托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物治療類風濕關節炎安全性良好,值得推廣使用。

綜上所述,托法替尼聯合傳統DMARDs類藥物治療類風濕關節炎臨床效果確切,可改善患者疾病活動度、臨床癥狀,減輕炎癥反應,改善免疫功能,且安全性良好。