地西他濱聯合HA方案治療骨髓增生異常綜合征療效及安全性研究

王美佳,劉虹伶,曾依伶

(成都上錦南府醫院血液科,四川 成都 611743)

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome,MDS)是一種以細胞分化、形態異常以及血細胞降低為主要特征的異質性造血系統疾病,可發展為急性白血病[1]。流行病學統計顯示,MDS每年發病率可達(3～5)/10萬,老年人群可達(20～50)/10萬,且呈逐年上升趨勢[2]。目前MDS病因尚未完全明確,作為起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病,可能與長期暴露于烷化劑、拓撲異構酶抑制劑、放射線以及有機毒物等環境有關[3-4]。臨床多通過給予輸注血細胞、造血生長因子、免疫抑制劑及免疫調節劑等進行低強度治療,可改善造血,提高患者生活質量[5]。高危患者則需接受化療和去甲基化藥物等治療,以延緩MDS向急性白血病轉化,延長患者生存時間[6]。臨床治療高危MDS常使用三尖杉酯堿聯合阿糖胞苷(Harringtonine and cytosine arabinoside,HA)方案,通過誘導髓系腫瘤細胞凋亡促進造血干細胞分化而起到治療效果,但部分患者仍達不到理想療效。地西他濱是去甲基化類藥物,通過抑制脫氧核糖核酸甲基轉移酶使抑癌基因活化,誘導腫瘤細胞凋亡或分化為正常細胞,從而延緩病情進展[7-8]。由于地西他濱聯合HA方案治療MDS的相關研究較少,因此本研究探討地西他濱聯合HA方案治療MDS的臨床療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2022年8月本院收治的MDS患者94例,隨機分為對照組和觀察組,每組47例。病例納入標準:符合MDS診斷與治療中國專家共識(2014年版)[9]中相關診斷標準;經免疫學、涂片或病理活檢確診;耐受化療者;簽署知情同意書。排除標準:有嚴重臟器功能衰竭者;伴有其他惡性腫瘤者;伴有免疫功能障礙者;伴有感染性疾病者;過敏體質者;有明顯精神障礙者;妊娠期或哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會審批。兩組患者年齡、性別、體重指數(BMI)和骨髓細胞形態學分型比較差異無統計學意義(均P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均給予HA治療方案,即第1～5天給予三尖杉酯堿(國藥準字H33020007)2～4 mg加入5%葡萄糖注射液250～500 ml中,緩慢靜脈滴注3 h以上,1次/d;給予阿糖胞苷(國藥準字H20055127)靜脈滴注治療,100～200 mg/m2,12 h/次。4周為1個療程。觀察組患者在HA治療的基礎上同時聯合地西他濱(國藥準字H20143382)20 mg/m2靜脈滴注治療,1次/d。兩組均連續治療4個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效:治療結束后根據《血液診斷及療效標準》[10]中相關判定標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩定(PR)、病情進展(PD)。CR指患者臨床癥狀全部消失,血小板≥1.5×109/L,血紅蛋白≥100 g/L,中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L,骨髓原始粒細胞<5%。PR指有1項及以上指標未達CR標準,骨髓原始粒細胞減少50%及以上。SD指未達到PR標準,8周及以上病情無進展。PD指轉化為白血病。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.3.2 血常規指標:治療前后收集患者靜脈血5 ml置于109 mol/L枸櫞酸鈉及EDTA抗凝管中,3000 r/min下離心10 min后,采用日本SysmexXT1800i全自動血球分析儀檢測紅細胞計數(RBC)、平均紅細胞體積(MCV)和血小板(PLT),采用酶聯免疫吸附法檢測血紅蛋白(HGB),采用Sysmex XN-2000全自動血液分析儀檢測白細胞計數(WBC)和中性粒細胞計數(NEU)。

1.3.3 預后情況:采用國際預后評分指數(IPSS-R)評估患者預后情況,分為極低危(0分)、低危 (0.5～1.0分)、中危 (1.5～2.0分)以及高危(≥2.5分)。

1.3.4 不良反應:記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、胃腸道反應、肝功能受損、骨髓抑制及肺部感染等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表2。觀察組疾病控制率高于對照組(χ2=4.417,P=0.036)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血常規指標比較 見表3。與組內治療前比較,對照組治療后PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05);觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05)。兩組治療前RBC、MCV、PLT、HGB、WBC和NEU比較差異無統計學意義(均P>0.05)。與對照組比較,觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB升高,WBC和NEU降低(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血常規指標比較

2.3 兩組患者預后情況比較 見表4。兩組治療前預后情況比較差異無統計學意義(U=0.820,P=0.414)。治療后,觀察組患者預后情況優于對照組(U=3.780,P=0.000)。

表4 兩組患者預后情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 見表5。兩組患者不良反應總發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.213,P=0.645)。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討 論

MDS為克隆性造血干細胞疾病,主要臨床表現為乏力、感染、發熱及出血等癥狀[11]。MDS主要特點為髓系造血干細胞增殖、分化異常,在造血過程中發生病態性改變,產生形態與功能異常的血細胞,導致血細胞減少、造血功能低下或喪失,甚至引發急性髓系白血病[12]。既往臨床通常以輸注紅細胞及血小板等方式來緩解臨床癥狀,但無法延緩或阻止疾病進展[13]。HA方案是以化療的方式治療,其中阿糖胞苷可通過抑制腫瘤細胞DNA合成促進其凋亡,三尖杉酯堿可抑制腫瘤細胞癌基因表達,阻礙其DNA與蛋白質合成,誘導白血病細胞正常分化[14]。MDS發病機制復雜,涉及分子生物學、病理以及遺傳等多方面因素。地西他濱為天然核苷-2脫氧胞苷類似物,具有較強的DNA去甲基化特異性抑制性,可發揮阻斷DNA甲基化作用從而抑制癌基因激活與誘導細胞分化[15-16]。由于地西他濱聯合HA方案治療MDS的相關研究較少,因此本研究探討地西他濱聯合HA方案治療MDS的臨床療效及其安全性。

本研究結果顯示,觀察組疾病控制率顯著高于對照組,這與胡通林等[17]研究結果類似,提示地西他濱聯合HA方案治療MDS患者可協同增效。這可能是因為HA促進機體粒細胞集落刺激因子分泌,使化療效果得到改善,同時地西他濱有助于白血病細胞發展為分裂期,增加細胞藥物敏感性。MDS主要臨床特點為造血干、祖細胞增殖失控伴成熟障礙,導致造血功能障礙,因此血常規檢查對于MDS患者病情評估十分重要。本研究結果顯示,與組內治療前比較,對照組治療后PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低;觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低。兩組治療前RBC、MCV、PLT、HGB、WBC和NEU比較差異無統計學意義。與對照組比較,觀察組治療后RBC、MCV、PLT和HGB顯著升高,WBC和NEU顯著降低,這與童春等[18]研究結果部分相似。分析原因,可能是因為地西他濱具有誘導原始巨核細胞向巨核細胞分化的作用,有利于血小板生成,同時地西他濱在阻礙白血病細胞增殖時不會影響正常DNA合成,使血常規指標進一步改善。IPSS-R是廣泛用于MDS預后評估的積分系統,通過積分系統將患者分為極低危、低危、中危及高危,可預測MDS患者生存期以及疾病由MDS轉化為急性髓系白血病所需時間。本研究結果顯示,觀察組患者預后情況顯著優于對照組患者,其中極低?；颊唢@著高于對照組,與楊倩等[19]研究結果相似。這是因為地西他濱通過靜脈輸注方式,使其抑制腫瘤細胞DNA甲基轉移酶活性的效率提高,促使細胞衰老、凋亡功能正常,癌細胞增殖活性受到抑制,改善患者預后。本研究結果顯示兩組患者不良反應總發生率比較差異無統計學意義,這與鄭琳等[20]研究結果相似,提示聯合用藥治療具有較好的安全性。

綜上所述,地西他濱聯合HA方案治療MDS可協同增效,能夠改善患者血常規指標與疾病預后情況,且安全性較好。