糖尿病足影像學(xué)評(píng)價(jià)及研究進(jìn)展

王渠，康彧，韓志芬，胡敏

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，四川成都 610036

2 型糖尿病是一種代謝性疾病，其患病人口在世界范圍內(nèi)不斷增長，其眾多并發(fā)癥中，糖尿病腎病（diabetic kidney disease, DKD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）以及糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy, DN）是糖尿病微血管病變中較為常見的并發(fā)癥[1]，糖尿病足（diabetic foot, DF）的發(fā)生與足部微循環(huán)關(guān)系密切，是糖尿病下肢神經(jīng)病變和（或）外周血管病變共同作用的結(jié)果，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）將DF 定義為：糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致下肢感染、潰瘍形成和（或）深部組織的破壞[2]。DF 嚴(yán)重者常常伴發(fā)感染以及骨質(zhì)破壞，引起糖尿病足潰瘍，治療不及時(shí)可導(dǎo)致患者截肢，甚至危及患者生命，嚴(yán)重危害人類的健康，提早預(yù)防、及早診斷和治療能有助于減少不良事件的發(fā)生與發(fā)展。現(xiàn)就糖尿病足微血管病變的影像學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病足流行病學(xué)研究

2 型糖尿病（diabetes mellitus, DM）是一種嚴(yán)重的慢性代謝性疾病，是成年人死亡的十大原因之一，對全球的個(gè)人、家庭和社會(huì)的生活和工作產(chǎn)生重大影響。為成年人死亡的十大原因之一，國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（International Diabetes Federation, IDF）第9 版[3]報(bào)道了各個(gè)國家、區(qū)域以及全球糖尿病的發(fā)病率。截止2019 年全球糖尿病患病率估計(jì)為9.3%（4.63 億人），到2030 年將升至10.2%（5.78 億人），到2045 年將升至10.9%（7 億人）。城市地區(qū)（10.8%）的患病率高于農(nóng)村地區(qū)（7.2%），高收入國家的患病率（10.4%）高于低收入國家（4.0%）。DM患者一生中發(fā)生糖尿病足的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%，在世界范圍內(nèi)每30 s 就有1 例因DF 足潰瘍發(fā)生截肢，DM以及DF 所產(chǎn)生的住院費(fèi)用及護(hù)理相關(guān)費(fèi)用逐年飆升，DM 中約25%~50% 的費(fèi)用用于DF 的治療與預(yù)防中，對社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。

2 糖尿病足的發(fā)病機(jī)制

DF 的發(fā)生發(fā)展與諸多危險(xiǎn)因素息息相關(guān)。陳尉華等[4]研究發(fā)現(xiàn):DF 病人足部自護(hù)行為能力一般，受到病人自身年齡、糖尿病類型、文化程度以及社會(huì)支持等社會(huì)因素的影響。楊靜等[5]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足重在預(yù)防，早期識(shí)別易患因素，給予患者適當(dāng)?shù)慕】到逃龑档吞悄虿∽泔L(fēng)險(xiǎn)和截肢的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。譚小燕等[6]研究表明對伴有高危因素的糖尿病患者應(yīng)該加強(qiáng)預(yù)防DF 的健康教育，提高DM 患者的自我保健能力和風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，嚴(yán)格控制高糖飲食以及加強(qiáng)足部護(hù)理，可明顯減少和延緩DF 的發(fā)生發(fā)展。

2.1 血管病變

在糖尿病患者的血管病變中，存在兩種不同類型的病變，即微血管和大血管。糖尿病的下肢大血管病變在形態(tài)上與非糖尿病患者并無顯著差別，多表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS），其主要的差別是阻塞性血管病變的部位，糖尿病患者的阻塞性病變通常累及膝下動(dòng)脈，特別是腓動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈[7]。高血糖致AS 形成多為血管內(nèi)皮功能損傷、平滑肌細(xì)胞增殖、泡沫細(xì)胞浸潤等多種因素共同作用的復(fù)雜炎癥過程[8]，與機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗、微量元素平衡失調(diào)有關(guān)，再者體內(nèi)長期高血糖狀態(tài)會(huì)激活各種糖代謝途徑，使蛋白質(zhì)發(fā)生糖化狀態(tài)，最終形成糖化終產(chǎn)物，促使動(dòng)脈管壁順應(yīng)性下降、血管壁纖維組織增生等。高脂血癥患者血液中的脂肪含量增多，大量脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)壁，隨著沉積物增多，逐漸高出內(nèi)膜形成斑塊，繼而堵塞血管。除此之外，與機(jī)體凝血功能異常、血小板粘附聚集以及體內(nèi)前列腺素合成減少、血栓素合成增多等關(guān)系密切。微血管損害機(jī)制復(fù)雜，糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)高血糖水平可損傷微血管的內(nèi)皮功能，中性粒細(xì)胞活化和粘附能力增強(qiáng)，多元醇通路激活和氧化應(yīng)激等方面的功能和代謝異常，血管基底膜增厚、透明樣物質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞、微血栓形成，引起微循環(huán)缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙[9]。

2.2 周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetes peripheral neuropathy, DPN）是在排除其他疾病、藥物、外傷等的情況下，糖尿病患者因周圍神經(jīng)功能障礙、多種炎性因子介導(dǎo)而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀。多由于神經(jīng)微血管低灌注導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏以及神經(jīng)炎性反應(yīng)[10]。DPN 患者往往是周圍血管病變和周圍神經(jīng)病變并存，大部分患者神經(jīng)病變早于大血管病變發(fā)生。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變促使所支配的下肢肌肉萎縮，足弓力學(xué)發(fā)生變化，行走姿勢的改變導(dǎo)致足部畸形，足部某些區(qū)域長期高壓，胼胝形成而引起慢性潰瘍[11]。自主神經(jīng)導(dǎo)致患足汗液分泌減少、皮膚干燥皸裂，感覺神經(jīng)患足感覺功能減退或喪失，致使足部因外部刺激無法做出自我保護(hù)，加之足部微循環(huán)障礙而更易發(fā)生感染和足部皮膚破潰[12]。

2.3 感染

糖尿病足感染（diabetic foot infection, DFI）是指糖尿病患者踝部以下軟組織和骨骼發(fā)生感染，是DF 最常見的并發(fā)癥之一，是DM 患者截肢或死亡的主要原因，對患者及其家屬造成巨大的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)壓力[13]。糖尿病患者的免疫力由于葡萄糖代謝紊亂而降低，血液內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，加之高血糖是微生物良好的培養(yǎng)基，機(jī)體更易于受細(xì)菌、病毒等入侵而發(fā)生感染，DF 患者若有局部潰瘍創(chuàng)面形成，會(huì)加重感染風(fēng)險(xiǎn)，且潰瘍感染會(huì)增加局部對氧以及營養(yǎng)物質(zhì)的需求，造成局部組織缺氧加重，加速厭氧菌的繁殖，最終加劇足部壞疽的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[14]。

3 糖尿病足的影像學(xué)評(píng)價(jià)

3.1 超聲檢查方法

3.1.1 常規(guī)超聲 常規(guī)彩色多普勒超聲是臨床篩查糖尿病外周動(dòng)脈疾病（peripheral artery disease,PAD）的最常用的手段，具有無創(chuàng)、可重復(fù)性以及無輻射等優(yōu)點(diǎn)。二維灰階超聲可清晰顯示動(dòng)脈管壁斑塊附著情況（斑塊部位、大小、形態(tài)、回聲等），彩色多普勒超聲易于發(fā)現(xiàn)管腔狹窄部位以及血流充盈缺損情況，頻譜多普勒可定量評(píng)價(jià)管腔狹窄程度。高分辨率超聲可有效的識(shí)別斑塊內(nèi)的結(jié)構(gòu)和成分，可用于評(píng)價(jià)斑塊穩(wěn)定與否。也有研究者采用高分辨率超聲來評(píng)估DF 周圍神經(jīng)病變[15]，認(rèn)為高頻超聲可以有效評(píng)價(jià)糖尿病足神經(jīng)末梢病變，可以清楚觀察到末端神經(jīng)的完整性，特別是腓深神經(jīng)內(nèi)側(cè)支（medial branch of deep peroneal nerve, mbDPN），研究發(fā)現(xiàn)mbDPN 增大、模糊、表面不規(guī)則及回聲不均一性可作為糖尿病足患者神經(jīng)末梢問題的標(biāo)志物。此方法具有價(jià)格低廉、操作簡便、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢，但常規(guī)超聲難以顯示踝部以下微血管，無法用以評(píng)價(jià)足部微循環(huán)情況，對微血管病變的DF患者檢出受限。

3.1.2 超聲造影 超聲造影（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）是經(jīng)靜脈注入造影劑，使微細(xì)血管得以顯示，實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)觀察目標(biāo)組織的微循環(huán)灌注的一種新型超聲成像技術(shù)，可提供比常規(guī)超聲及彩色多普勒超聲更為豐富明確的診斷信息，大大提高超聲診斷的特異性和敏感性。且快速簡便，可重復(fù)性操作強(qiáng)，已逐漸成為臨床常規(guī)輔助檢查手段之一。

目前超聲造影常用的增強(qiáng)劑為注射用六氟化硫微泡，是一種相對安全的微泡懸浮液制劑，外膜薄而柔軟，不易溶于水、血液，穩(wěn)定時(shí)間長，諧波信號(hào)強(qiáng)。直徑2~5 μm，比紅細(xì)胞直徑小，可通過呼吸道排出體外，不良反應(yīng)發(fā)生率極低，無腎臟毒性和心臟毒性，安全可靠，無需做過敏試驗(yàn)。

時(shí)間強(qiáng)度曲線（time-intensity curves, TIC），是一條以強(qiáng)度為縱軸、時(shí)間為橫軸的曲線，反映了目標(biāo)區(qū)域內(nèi)造影劑強(qiáng)度（或濃度）隨時(shí)間發(fā)生的變化。造影圖像中包含了目標(biāo)組織的血流灌注信息。然而，在某些情況下，正常組織和病變組織的灌注差別極小，僅通過肉眼觀察二維圖像，難以判斷病變組織的性質(zhì)。注射造影劑后通過繪制TIC 曲線，獲得感興趣區(qū)內(nèi)造影參數(shù)，包括曲線下面積（area under time-intensity curve, AUC）、峰值強(qiáng)度（peak intensity, PI）、到達(dá)時(shí)間（arrival time, AT）、平均通道時(shí)間（medium transit time, MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak,TTP）、峰值降半時(shí)間（peak half time, DT/2）等參數(shù)，可以用來定量評(píng)估軟組織結(jié)構(gòu)的微血管灌注情況，得到血流灌注的量化信息，區(qū)分細(xì)微差異，掌握總體灌注趨勢，量化灌注過程。在一定濃度下，信號(hào)強(qiáng)度與增強(qiáng)劑微泡濃度相關(guān)，而微泡濃度又與組織灌注的血流量相關(guān)。

顏富強(qiáng)等[16]在運(yùn)用超聲造影評(píng)價(jià)糖尿病足拇短伸肌微循環(huán)中的研究中發(fā)現(xiàn)，TIC 曲線參數(shù)PI 對糖尿病合并微血管病變的診斷效能最佳，可以用以評(píng)價(jià)糖尿病足部微循環(huán)狀態(tài)。徐振宏等[17]研究發(fā)現(xiàn)CEUS 結(jié)合短暫動(dòng)脈閉塞一定程度上可以評(píng)價(jià)糖尿病患者骨骼肌微循環(huán)障礙及動(dòng)脈儲(chǔ)備功能。

3.2 數(shù)字減影血管造影技術(shù)

數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是目前臨床上所公認(rèn)的下肢動(dòng)脈病變診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]，通過對血管壁上的粥樣硬化斑塊進(jìn)行整體化成像，繼而對斑塊形態(tài)以及下肢動(dòng)脈管腔狹窄程度進(jìn)行全面評(píng)估，還可以發(fā)現(xiàn)病變血管周圍是否有側(cè)枝循環(huán)形成。但該技術(shù)為有創(chuàng)操作，容易引起相關(guān)并發(fā)癥，故需要高度專業(yè)的團(tuán)隊(duì)把關(guān)，且檢查耗時(shí)長，從而限制了其廣泛臨床應(yīng)用。

3.3 X 線檢查方法

3.3.1 吲哚菁綠熒光血管造影 吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）熒光血管造影是一種安全、實(shí)用和較為簡便的術(shù)中血管成像技術(shù)，ICG 是一種近紅外三碳氰類染料，快速經(jīng)靜脈注入人體后，迅速與a1球蛋白相結(jié)合，并一直存在于血管內(nèi)，已被用于在PAD 患者復(fù)雜非愈合傷口的篩查和治療中[19]。通過采集感興趣區(qū)造影劑熒光強(qiáng)度和通過時(shí)間等參數(shù)信息，運(yùn)用計(jì)算軟件進(jìn)行實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析，可用于血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估。該方法可以幫助臨床醫(yī)生判斷組織血流灌注情況，確定截肢平面的選擇；可以預(yù)測組織的微循環(huán)灌注和細(xì)胞的生存能力，可用于選擇更為有效的治療策略和評(píng)估傷口愈合效果。由于其價(jià)格較為昂貴，臨床尚未廣泛推廣使用。

3.3.2 常規(guī)的CT 及CTA CT 平掃技術(shù)可以評(píng)價(jià)糖尿病足引起的骨質(zhì)破壞、增生等相關(guān)改變，但對于軟組織相關(guān)的改變效果有限。CT 血管造影（CT angiography, CTA）技術(shù)采用多排螺旋 CT 進(jìn)行下肢外周動(dòng)脈增強(qiáng)檢查，通過三維重建技術(shù)，可以清晰的顯示血管斑塊及管腔狹窄情況[20]。

3.4 MRI 檢查方法

MRI 血管造影（MRI angiography, MRA）在顯示末端血管方面優(yōu)于DSA，MRI 血管造影在診斷外周動(dòng)脈疾病方面具有很高的靈敏度，即使在患有嚴(yán)重閉塞性血管疾病和慢性下肢缺血患者中，也不需要使用碘化對比劑[21]。

糖尿病足患者中足部軟組織和骨的感染十分常見，多數(shù)伴有鄰近軟組織的水腫、皮膚潰瘍及竇道或瘺道形成。磁共振技術(shù)具有良好的軟組織分辨率，可以更清晰地顯示糖尿病足周圍軟組織的受累情況，為選擇最佳臨床治療方案以及判斷疾病預(yù)后提供重要信息[22]。糖尿病足軟組織感染典型磁共振表現(xiàn)為T1WI 呈低信號(hào)和T2WI 呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描后則表現(xiàn)為潰瘍基底部和邊緣的強(qiáng)化，為潰瘍周圍肉芽組織增生在增強(qiáng)后的表現(xiàn)[23]。如果糖尿病足沒有得到及時(shí)有效的治療，感染的潰瘍可以進(jìn)一步發(fā)展形成膿腫、竇道等，膿腫磁共振一般表現(xiàn)為囊狀長T2 信號(hào)，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted image, DWI）呈不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為膿腫邊緣壁的環(huán)形強(qiáng)化，形成竇道則表現(xiàn)為條形長T2 液體信號(hào)影。

文獻(xiàn)報(bào)道，約20% 糖尿病足感染患者可能患有骨髓炎[24]，糖尿病足的大多數(shù)骨髓炎是由于鄰近軟組織的感染而直接蔓延發(fā)生的。骨髓炎的發(fā)生對糖尿病足感染的治療和預(yù)后影響更大，合并骨髓炎的糖尿病足患者下肢截肢的可能性顯著增加，而且患者病死率升高，因此糖尿病足骨髓炎的評(píng)價(jià)十分重要。骨髓炎磁共振典型表現(xiàn)為骨髓區(qū)T1WI 低信號(hào)，T2 脂肪抑制或 STIR 像高信號(hào)。謝利秋[25]利用DWI 的表觀擴(kuò)散系數(shù)值定量評(píng)價(jià)糖尿病足骨髓炎，并探討其與臨床參數(shù)踝部動(dòng)脈收縮壓與同側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的比值、足趾動(dòng)脈收縮壓與同側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的比值及經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測的相關(guān)性。結(jié)果顯示DWI 技術(shù)可以對骨髓炎進(jìn)行定量研究。此外，廖旦[26]還利用磁共振動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)成像來評(píng)價(jià)糖尿病足骨髓炎與臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測及C 反應(yīng)蛋白的相關(guān)性。通過測量足部骨髓炎以及非骨髓炎區(qū)的定量參數(shù)，包括容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、內(nèi)滲透系數(shù)（Kep）、細(xì)胞外液間隙對比劑百分比（Ve）等。研究顯示糖尿病足患者骨髓炎區(qū)的定量參數(shù)Ktrans、Kep 以及Ve 參數(shù)明顯高于非骨髓炎區(qū)。而糖尿病足患者骨髓炎區(qū)的灌注參數(shù)Ktrans、Kep、Ve 與經(jīng)皮氧分壓監(jiān)測及C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。因此，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 的定量參數(shù)可以定量評(píng)價(jià)糖尿病足骨髓炎的嚴(yán)重程度，對臨床療效預(yù)測和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。

3.5 核醫(yī)學(xué)成像方法

核醫(yī)學(xué)成像主要包括正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography, PET）與單光子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single photon emission computed tomography, SPECT），是基于正常軟組織及病變區(qū)域與可檢測分子結(jié)合強(qiáng)度的不同，以及放射性試劑的活性在不同組織和病變中出現(xiàn)的強(qiáng)度與分布差異而成像。杜微[27]研究表明對糖尿病足患者進(jìn)行放射性核素掃描，可清晰顯示糖尿病足患者的足部血液動(dòng)力學(xué)情況，為臨床診治糖尿病足提供有效依據(jù)。 Stacy MR 等[28]研究發(fā)現(xiàn)在無癥狀患者中，210Tl 成像是一種檢測異常血流灌注較為靈敏的檢查方法，可以更好地顯示微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)灌注。SPECT 和 PET 可用于評(píng)價(jià)糖尿病足患者的遠(yuǎn)端肢體血流灌注，可以根據(jù)血管模型來提供“灌注圖”，從而評(píng)估區(qū)域灌注。但是，該項(xiàng)技術(shù)需要高度專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，價(jià)格高昂，且具有放射性、可重復(fù)性差等缺點(diǎn)，未被廣泛推廣。

綜上所述，超聲、CTA、MRI 以及DSA 等影像手段可用于糖尿病足血管病變的綜合評(píng)價(jià)，特別是超聲造影聯(lián)合TIC 定量分析可以對糖尿病足微循環(huán)情況進(jìn)行全面評(píng)估，對糖尿病足患者尚未出現(xiàn)大動(dòng)脈斑塊或狹窄的病變進(jìn)行早期篩查，指導(dǎo)患者進(jìn)行足部預(yù)防性保護(hù)以及功能方面的訓(xùn)練，以期達(dá)到DF的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，延緩DF 的發(fā)生發(fā)展，防止足部潰瘍的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。放射醫(yī)學(xué)能夠評(píng)價(jià)糖尿病足血管本身病變及其引起的相關(guān)并發(fā)癥，特別是伴發(fā)骨髓炎患者，MRI 以及DWI能對骨髓炎進(jìn)行定量研究，指導(dǎo)臨床進(jìn)行針對性治療，減少截肢率的發(fā)生。