硒蛋白與骨質疏松及骨關節炎關系的研究進展*

胡建斌 蔡秀華 李進 李貴振 馬莉 馬建

硒（SE）是由西方著名化學家Berzelius 在19 世紀初發現的，屬于非金屬元素，當時將其認定為毒性較強的物質[1]。20 世紀中期，科學家通過實驗發現SE 還具有較強的營養價值，是機體中谷胱甘肽過氧化物酶（GSP-Px）的主要成分，隨后便開啟了硒蛋白生物學的研究熱潮[2]。無論是人類還是動物的體內都存在著SE 這一微量元素，可有效提高機體的抵抗力，具有一定的抗氧化、抗細菌感染的作用[3]。隨著社會高速發展及時代不斷更替，我國醫學行業對SE 日益重視。有相關研究表明，硒蛋白與心腦血管疾病、腫瘤等疾病的發生機制存在相關性[4-6]。目前，已經發現25 種硒蛋白[7]。骨關節炎作為臨床常見的骨退行性疾病，病因在遺傳學、生物力學中都比較復雜，常見于膝關節。相較于正常對照組，骨關節炎患者的血清及關節液硒蛋白濃度較低，但是相應的病理機制還不清晰，對此，本文將以硫氧還蛋白還原酶（TrxR）、GSP-Px 及碘甲狀腺氨酸脫碘酶（ID）3 種硒蛋白為例，探討其結構、生物學功能及與骨質疏松和骨關節炎的關系，明確硒蛋白在骨質疏松及骨關節炎中的作用機制，為之后的研究打下良好的理論基礎。

1 硒蛋白結構及種類

在人體當中，SE 的存在形式主要包括SE 代半胱氨酸（selenocysteine，Sec）及SE 代蛋氨酸（selenomethionine，Se-Met），在與蛋白質進行結合之后形成硒蛋白。Se-Met 需要在蛋白質分子中進行反應，主要是因轉運RNA（tRNA）合成酶耐受性較高，所以會與蛋白質結合。硒蛋白的合成比較復雜，而真核細胞需要插入序列，將其當做編碼的元件，Sec 也是硒蛋白氨基酸調控的主要成分，與人體健康有著密切關系。到目前為止，全球范圍內已經發現了25 種硒蛋白，其中有GPX-Px 5 種[8]、TrxR 3 種、ID 3 種、稀磷酸合成酶（SPS）、硒蛋白W（SelW）、硒蛋白O（SelO）、硒蛋白H（SelH）、硒蛋白N（Sel）、硒蛋白N（Sel）、硒蛋白T（SelT）、硒 蛋 白P（SelP）、硒 蛋 白K（SelK）、硒 蛋 白S（SelS）、硒蛋白M（SelM）、硒蛋白15（Sel15）、硒蛋白R（SelR）、硒蛋白V（SelV）[9]。

2 硒蛋白的生物學功能

到目前為止，關于硒蛋白的大多數研究都是以生物學功能作為基礎開展的，通過硒蛋白的調節可以讓其參與到內質網應激、抗氧化防御當中，這些生物學過程都必須要有硒蛋白參與[10]。若機體缺少SE，那么就有可能造成硒蛋白含量較低，從而造成機體紊亂。當前雖然有部分硒蛋白作用機制不夠明確，但是可以確定的是硒蛋白在人體健康中起到十分重要的作用[11]。

2.1 GPX-Px 家族

GPX-Px 是一種抗氧化酶的物質，也是人體重要的含SE 酶。而GPX-Px 的核心就是Sec，SE 的活性和SE 含量有著密切的關系。在一項關于GPXPx 活性的生物標志研究中發現，哺乳動物中有8 種GPX-Px，其中包括谷胱甘肽過氧化物酶1（GPX1）、GPX2、GPX3、GPX4、GPX5、GPX6、GPX7 及GPX8[12]。實 驗 結 果 表 明，GPX1、GPX2、GPX3、GPX4 具有較強的抗氧化作用[13]。在生物學上，GPX-Px 對于谷胱甘肽的依賴性較強，需將谷胱甘肽當做硫醇供體保證機體的正常代謝，調節機體內的微環境，具有一定的解毒作用，保證細胞正常的代謝。在治療炎癥時，GPX-Px 也會對活性氧進行調控，從而發揮出抗炎的作用，減輕骨關節炎的臨床癥狀。

2.2 TrxR 家族

TrxR 作為還原性酶（NADPH）家族的一員，對黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的依賴程度較高，在FAD 參與的反應當中能夠形成二聚體SE 酶。在人體中的TrxR 有三種類型，包括TrxR1、TrxR2、TrxR3，基因編碼以TXNRD 為主。硫氧還原蛋白及TrxR 在結合后形成了硫氧還蛋白系統，在氧化還原反應的過程中對電子進行傳遞，使NADPH 當中的-S2 進行還原，形成-SH，保證TrxR 的還原性。而TrxR1、TrxR2 會將線粒體中多余的自由基清除，防止出現氧化應激損傷。TrxR3 會對精子成熟的過程造成較大的影響。TrxR 對機體的氧化還原、細胞凋亡的預防有著重要作用，可以將其當做治療靶點，可能是修復骨關節炎軟骨的機制。

2.3 ID 家族

ID 主要為含有二聚硫氧還蛋白的一類硒蛋白總稱，可以有效地對碘甲狀腺氨酸進行催化，從而形成還原性脫碘。在ID 中大致可以分為三種類型，Ⅰ型脫碘酶，主要在肝臟、腎臟、甲狀腺中；Ⅱ型脫碘酶，主要在甲狀腺、垂體、骨骼肌中；Ⅲ型脫碘酶，主要在大腦皮層、皮膚當中。每種脫碘酶都有Sec，可有效提高酶的活性。除此之外，甲狀腺激素也是反映過程中不可缺少的調節劑，會在細胞的增殖、分化、代謝及凋亡中進行反應。

2.4 其他硒蛋白

隨著近年來生物醫學技術的高速發展，很多其他硒蛋白也逐漸被發現，機制和功能也比較明確。SelP 也是一種硒蛋白，具有轉運機制，可以有效維持腦、睪丸的抗氧化平衡，可有效起到抗氧化的作用。SelS 主要是能夠對炎癥進行調節，避免出現氧化應激的情況。而SelK、SelF 等硒蛋白會參與到內質網的調節中，保證氧化還原反應的平衡。SelH、SelV 等硒蛋白在骨骼肌等地方有抗氧化的作用[14]，可生成膜磷脂，提高機體的抵抗力，從而減輕骨關節炎退變進程及減輕關節軟骨損傷，保護骨細胞，加速關節軟骨的修復。

2.5 組織間液硒蛋白

對于組織間液微量元素的研究甚少，膝關節液的微量元素研究已有報道，目前僅對鈣、鎂、鐵、鋅及銅離子含量與膝關節炎的發病相關性進行研究，膝骨關節炎患者中膝關節液中鋅、銅、鎂、鈣離子含量與病情嚴重程度呈正相關性，鐵離子含量與骨關節炎病情嚴重程度呈負相關性[15]。關于膝關節液中硒蛋白含量的研究目前尚無報道。

3 硒蛋白與疾病的關系

3.1 硒蛋白與骨質疏松的關系

SE 在機體內存在的兩種形式分別為含SE 酶和含硒蛋白，GPX-Px 作為SE 的一種，其產物屬于硒蛋白家族?？梢詫⑵淇醋魇求w內具有一定預防性的抗氧化劑，能夠有效切斷自由基，避免產生過多的氧化物，對骨細胞產生一定的保護作用，保證骨質正常的代謝。對于骨樣細胞而言，會有效的識別GPX-Px、TrxR1 及TrxR2，但是SE 含量會對其活性造成較大的影響。有大量的研究都表明，骨質疏松的主要病因就是缺SE，在對骨質疏松患者的血漿檢測中能夠發現GPX-Px 的活性明顯降低，可能因為血液中的硒蛋白濃度有所降低，從而導致骨細胞在吸收時會產生大量的活性氧，自由基沒有被完全清除，會對骨組織及周圍環境產生較大的影響，從而出現了骨質疏松[16-18]。在一項不同年齡段的女性骨密度調查中可以發現，在飲食中攝入的維生素C、硒蛋白與骨密度呈正相關，增加抗氧化劑的攝入能夠有效促進骨健康的發展[19]。

SE 還可以保證鈣、磷的正常代謝，保證骨鈣沉積的同時，也能夠有效降低骨鹽的分解，對于高鋁所引發的骨質疏松有保護的作用。補充硒蛋白可以保證機體抗氧化能力得到補充，避免出現動脈粥樣硬化、骨質疏松等[20]。相關研究表明，硒蛋白能夠有效抑制氧化氫所誘導的氧化應激反應[21]，保證骨細胞的正常分化，有效預防骨質疏松。還有研究發現[22]，SE 可以促進骨的微細結構恢復，在臨床應用中也發現硒蛋白聯合維生素治療的效果明顯好于單純使用維生素治療。

3.2 硒蛋白與骨關節炎的關系

骨關節炎的主要病理特點就是軟骨出現變性，若出現硒蛋白缺乏，細胞外基質（ECM）可能會出現代謝紊亂或者軟骨破壞。有相關研究表明，SE水平較低是骨關節炎的獨立因素，骨關節炎患者的GPX-Px1、GPX-Px3 在低表達時，硒蛋白的水平會在調節的過程中釋放疾病[23]。碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅱ（DIO2）表達過多會誘導ECM 降解酶的發生，ECM 含量低，從而提高骨關節炎的發生率?；驅⒃诮窈髸蔀楣顷P節炎的治療靶點。

在膝關節退行性骨關節炎中，軟骨退化與病理改變有著密切的關系，臨床表現以疼痛、功能障礙等為主[24]。硒蛋白會參與到生物功能中，在很多報道中都表明Ⅱ型脫碘酶、Ⅲ脫碘酶能夠識別疾病的易感性。

3.3 硒蛋白與地方病的關系

大骨節病是臨床上的一種常見地方性骨關節疾病，在兒童、青少年中有著很高的發病率。臨床表現為四肢關節的軟骨壞死，而硒蛋白遺傳與表觀遺傳的相互作用可能會促進大骨節病的發展。在一項流行病學的調查中發現，病區的飲用水及食品中硒含量都明顯低于非病區[25]。患者血液、尿液及頭發當中的硒蛋白含量也比較低，這也說明硒蛋白在大骨節病發生中有非常重要的作用。除此之外，大骨節病的患者在GPX-Px3 基因上有較高的表達，且隨著表達的增加，病情程度也越嚴重。這說明硒蛋白化合物在代謝通路中具有十分重要的作用。

4 結論

綜上所述，硒蛋白自身具有較強的抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎癥的能力，也會參與到甲狀腺激素代謝當中，調節機體骨及鈣磷代謝，與骨關節炎及骨質疏松存在相關性，研究膝關節液中硒蛋白濃度可能會對膝骨關節炎及骨質疏松疾病的診斷和預防提供早期預警。組織間液硒蛋白含量及表達的研究可能為后續的熱門研究，也可能為后續疾病診斷治療提供多元化途徑，但是當前硒蛋白在生物學功能上還有很多機制沒有明確，存在廣闊的研究空間，所以硒蛋白在與骨關節炎及骨質疏松的發病機制研究還需大量樣本多中心的深入研究。