2型糖尿病相關性肌肉減少癥的研究進展

武文艷 于蘇國 劉曼

2 型糖尿病（T2DM）是一種常見的慢性葡萄糖代謝障礙性疾病，常見癥狀有多飲、多食、多尿及不明原因的體重減輕。現如今，全世界大約有5 億人患有糖尿病，據估計，這一數字在2045 年可達到7 億之多[1]。血液中70%～80%的葡萄糖通過運動在骨骼肌中代謝，骨骼肌在葡萄糖的代謝中的關鍵作用隨之被更多的人所關注。目前已有研究表明肌肉減少癥（肌少癥）已成為T2DM 的獨立危險因素[2]。肌少癥通常表現為骨骼肌纖維總數的減少和肌內脂肪含量的增加，隨著年齡的增加，所引起的不良后果也隨之上升，如：摔傷、身體殘疾、骨折等。有證據表明肌少癥與T2DM 之間相互影響[3]。T2DM 通 常 伴 有 胰 島 素 抵 抗（insulin resistance，IR）、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的積累、炎癥反應、氧化應激、高糖毒性和脂毒性增加，這些會干擾細胞的正常功能，導致蛋白質的合成代謝障礙，從而導致肌少癥。隨著肌少癥的發生，進一步導致機體內脂肪及TNF-α 等炎癥因子的增加，T2DM 的發病風險也會隨之增加。因此，明確肌少癥的病因并進行相應的干預，對預防肌少癥的發生，改善患者預后有重要作用。現就T2DM 相關性肌少癥的相關發病機制及干預方式等方面進行綜述。

1 肌少癥的概述

肌少癥最早由Rosenberg 于1989 年提出。肌少癥是與年齡相關的一種疾病，與肌肉量和肌力的損失有關。一般來說，從40 歲左右骨骼肌量開始丟失，在40～44 歲及75～79 歲，男性及女性的骨骼肌量分別丟失10.8%和6.4%。目前全球約有5 000 萬人患有肌少癥，預計到2050 年，患病人數可能會高達5 億[4]。數據顯示T2DM 患者的肌肉流失率是健康人的兩倍，在T2DM 患者中肌少癥的發病率達到18.7%[5]。肌少癥的發生不僅影響日常生活，使生活質量嚴重下降，還會損害機體健康，導致高住院率、高花費及抑郁等心理問題出現[6]。由于目前越來越多的T2DM 患者受到肌少癥及其致殘并發癥的影響，肌少癥也被認為是一個日益嚴重的公共衛生問題。

2 T2DM相關性肌少癥的發病機制

2.1 IR

IR 是代謝綜合征的前兆事件，目前仍被認為是T2DM 的主要發病機制之一，也與肌肉纖維萎縮、肌肉分解代謝率升高有關。胰島素可以影響體內的代謝過程，能使氨基酸、葡萄糖等營養物質進入骨骼肌細胞促進蛋白質的合成，并能抑制肌肉中蛋白質的分解。在IR 的情況下，高血糖水平可導致肌肉萎縮，這與胰島素信號傳導受阻有關[7]。在T2DM 患者中，葡萄糖利用率下降，長期血糖控制不佳，高糖毒性使得IR 明顯增加，進入骨骼肌中的營養物質減少，蛋白質合成分解的動態平衡被打破，導致肌肉量的減少[8]。在早前的一項對日本T2DM 患者肌肉質量的研究中，T2DM 患者的下肢肌肉質量明顯低于同年齡組健康受試者[9]。由此可知，IR 會導致骨骼肌中蛋白質合成受阻，分解增加，導致肌肉流失，影響肌肉健康，使得T2DM 相關的肌少癥發病率升高。

2.2 炎癥

T2DM 患者長期維持高血糖水平，導致機體內相關炎癥因子及AGEs 增加。AGEs 可與骨骼肌細胞膜上的AGEs 受體結合，使NADPH 氧化酶被激活，增加循環活性氧（ROS）的量，ROS 會刺激泛素-蛋白酶體系統的激活，加速肌肉中蛋白質的降解。同時，AGEs 還能夠抑制成骨細胞的生長，促進破骨細胞生成，促進骨質疏松的發展[10-11]。在一項對166 例T2DM 伴肌少癥的日本成年人進行的橫斷面研究中，與非肌少癥型T2DM 對照組相比，AGEs顯著增高，且與肌肉力量低下有關[12]。T2DM 患者中，由于慢性高血糖所引起的全身慢性炎癥反應使得IL-6、TNF-α 等炎癥因子表達增加，炎癥反應誘導衛星細胞產生減少，導致肌肉組織退化，同時抑制骨骼肌細胞的蛋白質合成，損害肌肉的完整性和功能[13]。Park 等[14]的試驗中，與非糖尿病對照組相比，患有T2DM 的老年人在3 年內腿部肌肉質量和力量的損失更大，IL-6 和TNF-α 炎癥因子水平更高。因此，炎癥水平的增加導致AGEs 積累，使得機體內蛋白質降解途徑被激活，加快了蛋白質分解。相關炎癥因子的增加又使得肌肉蛋白生成減少，這都導致了肌少癥的發生。

2.3 線粒體功能

線粒體是骨骼肌提供能量的細胞器，是糖類、脂肪等釋放能量的場所，同時參與細胞自噬、細胞的凋亡、ROS 生成及蛋白質的合成代謝等生理過程，對維持骨骼肌功能有重要作用。線粒體大小及結構的變化，是通過裂變或融合的變化介導，可影響肌肉的質量和功能。線粒體下調與自噬的增加有關，自噬是一種分解代謝過程，有相關研究表明自噬可導致肌少癥的發生[15]。T2DM 患者中，由于慢性炎癥表達，ROS 生成增多，導致線粒體功能障礙，從而引起能量生成障礙，脂肪酸β 氧化過程減慢，使得游離脂肪酸無法從脂肪組織中釋放，大量的脂質儲存，肝臟中甘油三酯積累，隨后在惡性循環中產生更多ROS，加重了IR，導致骨骼肌功能障礙[16]。由此可知，線粒體大小與結構的變化，以及線粒體下調都會對骨骼肌健康產生不利影響，由于T2DM的發生，會導致炎癥進一步激活，ROS 及脂質大量積累，進一步使得線粒體損傷，從而加重了肌少癥。

2.4 糖尿病并發癥

糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病變是T2DM 常見的微血管并發癥，目前也被證明對骨骼肌產生一定影響。

支配骨骼肌的神經細胞受損會損害肌肉收縮力，會導致肌力的下降。一項研究報道顯示，在年齡＞50 歲的T2DM 患者中，與無神經病變的患者相比，有神經病變的患者的膝關節伸展強度較低。神經病變導致肌肉營養細胞損傷，肌肉細胞失去營養還會導致肌肉萎縮[17]。在Kataoka 等[18]研究中納入了130 例T2DM 患者，與不患有DPN 的患者相比，患有DPN 的患者下肢肌肉量明顯減少。因此，神經病變是導致肌肉健康受損并最終導致肌肉減少的各種T2DM 并發癥之一。當T2DM 患者繼發糖尿病腎病時會伴隨蛋白尿的升高及腎小球濾過率（eGFR）下降，而蛋白尿和eGFR 下降與IR、慢性炎癥、氧化應激和內皮功能障礙密切相關[19]。在一些對慢性腎臟疾病（CKD）患者的研究中發現肌肉量的減少。國內的一項關于蛋白尿與肌少癥的研究中發現蛋白尿患者發生肌少癥的風險明顯增加[20]。蛋白尿的升高使得體內蛋白丟失增多，導致肌肉流失，肌肉合成減少，因此，糖尿病腎病的發生也會促進肌少癥的發生。

2.5 維生素D

維生素D 是一種脂溶性維生素，在骨骼發育、維持骨礦化和調節鈣磷代謝中起著關鍵作用，在肌少癥中發揮重要作用。維生素D 可以增加肌肉中蛋白質的合成和肌漿網中鈣的吸收，并通過調節肌肉系統自身和周圍組織分泌的各種因子來影響肌肉系統的生長，從而對骨骼肌健康起到重要作用[21]。在Gao 等[22]的一項研究中納入80 例T2DM 患者，試驗表明與25（OH）D 正常組相比，25（OH）D 缺乏組的肌肉質量顯著降低，IR 水平顯著升高。另外，Takahashi 等[23]的研究中，納入了197 例T2DM 患者，試驗得出與沒有肌肉量損失的人相比，有肌肉量損失的患者攝入的維生素D 更少。由此，得出充足的維生素D 的補充對保持肌肉量，改善肌少癥有一定的好處。

此外，年齡的增加、不恰當的生活習慣、體內激素變化、氧化應激及過度的脂質積累，都會對骨骼肌功能產生一定的影響[11，24-25]。

3 干預方式

3.1 飲食

3.1.1 蛋白質 蛋白質是肌肉合成的主要物質。乳清蛋白是一種優質蛋白質的來源，與其他的蛋白質來源相比，乳清蛋白更易消化，合成代謝刺激更顯著[26]。而蛋白質的來源對T2DM 及肌少癥的發生風險有一定影響。目前鼓勵攝入動物蛋白質，與植物蛋白相比，動物蛋白質富含更多的必需氨基酸，且更易容被人體消化吸收[27]。此外，必需氨基酸是促進蛋白質合成的重要營養物質之一，而亮氨酸被認為是肌肉蛋白質合成代謝的重要調節因素。亮氨酸可增加蛋白質合成，能夠激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制蛋白質水解，還可能刺激胰腺β 細胞釋放胰島素，因此在骨骼肌的合成代謝信號增加，維持肌肉量方面有一定積極作用[21，28]。因此，需要足量蛋白質的攝入來保護肌肉量，預防肌少癥的發生。建議蛋白質攝入量應在1.0～1.2 g/（kg·d），而患有慢性疾病（腎病患者除外）或處于炎癥的老年人的蛋白質攝入應當在1.2～1.5 g/（kg·d）[29]。

3.1.2 ω-3 脂肪酸 ω-3 脂肪酸是一種長鏈脂肪酸，不僅具有強大的抗炎特性，也對肌肉蛋白質合成有直接的作用。Smith 等[30]開展了一項關于ω-3脂肪酸治療對老年人肌肉質量及功能的研究，該實驗納入60 例健康的老年人，他們被隨機分為n-3 PUFA 組（ω-3 脂肪酸）及對照組（玉米油），治療6 個月后發現，與對照組相比，補充ω-3 脂肪酸的老年人的肌力及大腿肌肉體積均有顯著增加。此外，有證據表明ω-3 脂肪酸可改善IR，并可激活mTOR 途徑，對骨骼肌的生成及肌肉蛋白質的合成有重要作用[31]。

3.2 運動

進行有氧運動，不僅對維持血糖平穩有重要作用，也對維持肌肉量有益。在有氧運動期間，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑被激活，線粒體生物合成增加，從而使葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的數量增加，葡萄糖攝取率上升從而改善IR。線粒體的激活使脂肪利用增加，進一步降低游離脂肪酸，減少脂質積累，對骨骼肌產生一定保護作用[32]。此外，阻力訓練可以提高肌肉力量及身體柔韌性，對肌力、肌肉質量的改善有一定作用。Vikberg 等[33]的研究表明，抗阻訓練干預（每周3 次），在10 周的時間內有效的增加了肌少癥前期老年人的肌肉量。然而，也有學者認為將有氧運動和阻力訓練相結合可以有效地保護肌肉量，并降低代謝性疾病的發生風險[34]。

3.3 藥物治療

通過飲食及運動有些T2DM 患者的血糖仍控制不佳，需要加用降糖藥物進行干預，而藥物對于肌少癥的影響也不斷被關注，因此需要平衡各種藥物對骨骼肌的影響，從而防止T2DM 相關的肌少癥患者病情進一步加重，在降低血糖的同時保護肌肉量。

3.3.1 雙胍類 二甲雙胍作為雙胍類的代表性藥物，是治療T2DM 的使用最廣泛的藥物。二甲雙胍可通過激活AMPK 通路促進間充質干細胞向成骨細胞轉化，進一步促進成骨細胞分化，同時可下調破骨細胞的相關信號分子，抑制破骨細胞的生成，促進骨生成[35]。此外，AMPK 通路的激活可以抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路，從而抑制T2DM 患者的炎癥反應，減少炎癥因子的釋放，并阻斷IL-β 誘導的軟骨細胞損傷，對骨骼肌產生保護[36]。一項納入16 800 例T2DM 患者的薈萃分析表明，二甲雙胍對肌少癥具有保護作用[37]。目前，大多數研究表明二甲雙胍對肌少癥有益。

3.3.2 胰高糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）GLP-1 可增加骨骼肌細胞中GLUT4 基因的表達、葡萄糖攝取和糖原合成。同時，GLP-1RA 在心血管保護及肥胖方面均有受益，同時可促進骨骼肌的耗氧量，提高胰島素的敏感性[38]。目前關于GLP-1RA 對骨骼肌的作用及機制目前尚不明確，然而目前有相關研究表明可能對肌肉量有一定保護作用。Perna 等[39]研究了利拉魯肽在超重和肥胖老年T2DM 中的作用，在治療24 周后，發現利拉魯肽干預組的患者肌肉量未減少，其體重的減輕主要是由于脂肪量的減少。該試驗表明利拉魯肽可以防止肌肉蛋白的降解，對維持骨骼肌的穩定有一定作用。

3.3.3 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium glucose transporters 2，SGLT-2）抑 制 劑 與GLP-1RA 類似，SGLT-2 抑制劑也有很好的減重作用。由于SGLT-2 抑制劑使得胰島素水平降低而胰高血糖素水平升高從而導致糖異生激活，不僅僅促進脂肪的分解，也可能使得骨骼肌中向肝臟提供氨基酸的蛋白質分解，從而造成肌肉量的減少[40]。達格列凈是研究較為廣泛的SGLT-2 抑制劑，在一項納入50 例T2DM 患者的研究中，根據治療方案的不同分為達格列凈組（5 mg/d）和非SGLT-2 藥物治療組[41]。在接受了6 個月的治療后發現，達格列凈組的患者體重和脂肪量有明顯的下降而骨骼肌質量無明顯變化。目前關于SGLT-2 抑制劑對骨骼肌量影響存在爭議，關于SGLT-2 抑制劑對骨骼肌量的影響，需要更多的試驗研究去證明。

4 小結

綜上所述，T2DM 與肌少癥之間存在雙向影響的關系，IR 作為T2DM 主要的發病機制，也被證明是T2DM 患者發生肌少癥的重要病因之一。同時，炎癥、線粒體功能障礙、T2DM 相關并發癥、維生素D 等因素也對肌少癥的發生有一定的影響。通過改善生活方式以及相應藥物的干預，可以在保護骨骼肌的同時改善T2DM 的發展，抑制肌少癥的發生。然而，有些藥物對肌少癥的影響及機制還存在爭議，未來需要更多的試驗研究去驗證。