涼血活血湯治療尋常型銀屑病療效研究

王 超,景 蕓,蘆澎哲,袁 潔,張 辰

(烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科,新疆 烏魯木齊 830099)

銀屑病是一種慢性、炎癥性、反復(fù)發(fā)作的皮膚病,臨床癥狀主要表現(xiàn)為身體局部或全身泛發(fā)鱗屑性紅斑或斑塊。銀屑病分為四種類型:尋常型、紅皮型、膿皰型和關(guān)節(jié)型,其中尋常型最常見[1]。中醫(yī)稱銀屑病為“白疕”,認(rèn)為其發(fā)病機制與患者素體虛弱,血熱內(nèi)蘊相關(guān),久而化燥生風(fēng),肌膚失養(yǎng),形成“白疕”。現(xiàn)代醫(yī)家治療“白疕”多“從血論治”,白疕主要分為血熱證、血瘀證、血燥證,治療以清熱涼血法為主[2]。隨著人們生活方式和環(huán)境因素的改變,銀屑病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[3]。中醫(yī)藥通過調(diào)控機體免疫系統(tǒng)、修復(fù)皮膚屏障、發(fā)揮抗氧化、調(diào)節(jié)多靶點等途徑治療銀屑病,具有獨特優(yōu)勢[4]。

皮膚科名家趙炳南將銀屑病發(fā)病的病因歸結(jié)于血熱和血瘀,認(rèn)為血熱證中也存在血瘀,以熱瘀為主,即該病的根本病因病機是“血分郁熱”,由此創(chuàng)制的“白疕1號”又稱涼血活血湯,具有清熱解毒、涼血潤膚之功效,成為了銀屑病血熱證的經(jīng)典用方[5]。徐文俊等[6]研究發(fā)現(xiàn)涼血活血湯可明顯降低尋常型銀屑病進(jìn)展期的PASI評分,下調(diào)患者血清IL-17a水平,治療銀屑病療效顯著,但其具體機制仍不明確。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞及免疫反應(yīng)異常是銀屑病發(fā)生、發(fā)展的主要病因,多種神經(jīng)遞質(zhì)和免疫信號通路參與該過程。蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)信號通路是免疫相關(guān)信號傳導(dǎo)途徑交織的節(jié)點,對免疫網(wǎng)絡(luò)具有調(diào)節(jié)作用[7]。基于上述認(rèn)識,本研究探究涼血活血湯調(diào)節(jié)PKA/CREB信號通路治療銀屑病的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2022年1月至2022年6月烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科門診及住院治療的60例尋常型銀屑病患者,采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組30例。對照組,男17例,女13例;年齡18～60歲,平均(34.83±10.88)歲;病程1～12年,平均(5.20±2.54)年。觀察組,男18例,女12例,年齡18～60歲,平均(34.13±11.11)歲;病程0.6～12年,平均(5.42±2.99)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。納入患者均對本研究知情同意。本研究經(jīng)烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)《中國臨床皮膚病學(xué)》制訂尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn),皮損為紅色的丘疹、斑疹、斑塊、鱗屑,Auspitz 征陽性,皮損不斷出現(xiàn),浸潤、炎癥明顯,損害周圍皮膚,可有紅暈,鱗屑較厚。白疕血熱證辨證標(biāo)準(zhǔn):主癥為新出皮疹不斷增多,迅速擴大,皮損潮紅;次癥為舌質(zhì)紅,苔薄白,脈弦滑或數(shù),溲黃。具備2項主癥和≥1項次癥即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合進(jìn)展期尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)及血熱證辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳期或治療期有生育計劃的女性;治療前1個月使用過激素和/或免疫抑制劑類藥物者;合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予患者外用醋酸曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏,適量涂于患處,每日各1次。

1.2.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)上口服涼血活血湯免煎顆粒劑,組方為生槐花、生地黃、白茅根、雞血藤各30 g,丹參、紫草根、赤芍各15 g。免煎顆粒劑進(jìn)行統(tǒng)一罐裝,每次1格,150 ml溫水沖服,每日2次。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分:包括頭部、上肢、軀干、下肢四部分的面積評分與嚴(yán)重程度評分,其中面積根據(jù)比例劃分0(0分)、<10%(1分)、10%～29%(2分)、30%～49%(3分)、50%～69%(4分)、70%～89%(5分)、90%～100%(6分),嚴(yán)重程度根據(jù)紅斑、鱗屑、浸潤程度之和評分0～4分,總計0～72分[8]。②外周血T淋巴細(xì)胞亞群:對照組和觀察組均在治療前、后抽取6 ml空腹外周靜脈血。采用FACSVERSE流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD3+、CD4+及CD8+水平。③血清神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor,NGF)水平:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清NGF水平。④PKA/CREB信號通路相關(guān)蛋白水平:采用蛋白免疫印跡法檢測各組TrkA、PKA、CREB蛋白表達(dá)水平[9]。⑤不良反應(yīng):記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 療程結(jié)束后參照《中國銀屑病診療指南(2018簡版)》[10]評價療效。PASI下降大于90%為痊愈;PASI下降60%～89%為顯效;PASI下降30%～59%為有效;PASI下降不足30%為無效。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后PASI評分比較 見表2。治療后,兩組PASI評分顯著降低(均P<0.05),且觀察組PASI評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后PASI評分比較(分)

2.3 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 見表3。治療后,兩組CD3+及CD4+水平顯著升高,CD8+水平則顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。治療后,觀察組CD3+及CD4+水平較對照組升高,CD8+水平較對照組降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(%)

2.4 兩組治療前后血清NGF水平比較 見表4。治療后,兩組NGF水平均顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且觀察組NGF水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清NGF水平比較(ng/ml)

2.5 兩組治療前后TrkA、PKA和CREB蛋白表達(dá)比較 見表5(圖1)。治療后,對照組PKA和CREB水平顯著降低(均P<0.05);治療后,觀察組TrkA、PKA和CREB水平顯著降低(均P<0.05);治療后觀察組TrkA、PKA和CREB水平較對照組低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

A:對照組治療前;B:觀察組治療前;C:對照組治療后;D:觀察組治療后

表5 兩組治療前后TrkA、PKA和CREB蛋白表達(dá)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對照組有1例患者皮膚瘙癢,1例患者皮膚紅斑,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%;觀察組1例患者皮膚瘙癢,1例患者輕度惡心,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將銀屑病稱之為“白疕”“干癬”“風(fēng)癬”和“頑癬”等。近現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為銀屑病的病因病機歸結(jié)于血分燥熱,形成了“從血論治”的辨證論治思想。如趙炳南、陳達(dá)燦等名老中醫(yī)提出該病的核心病因病機是血熱,血熱致營血耗損、瘀滯,化燥生風(fēng),最終導(dǎo)致肌膚失養(yǎng)而發(fā)病,治療方法應(yīng)以清熱涼血、活血祛瘀、健脾祛濕化瘀等為主[11]。趙炳南認(rèn)為血熱的形成,或因七情內(nèi)傷,久則化火,導(dǎo)致熱伏營血;或因過食腥發(fā)之物,導(dǎo)致脾胃不調(diào),郁久化熱;或因外邪客于皮膚,內(nèi)外相合而發(fā)病[12]。由此將尋常型銀屑病歸屬于“血分郁熱”之證,予以白疕1號方以涼血活血,方中槐花、生地黃、白茅根擅走“血分”,清熱涼血、養(yǎng)陰生津;紫草根、赤芍、丹參、雞血藤涼血活血化瘀,諸藥合用,共奏清熱涼血化瘀之功[13]。

涼血活血湯聯(lián)合青黃膏或阿維A膠囊治療銀屑病可顯著增加療效[14-15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組在使用外用藥曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏的基礎(chǔ)上加用涼血活血湯,治療效果較對照組顯著提升,降低了患者PASI評分。曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏為臨床治療銀屑病的常用外用藥,雖然使用方便,但其作用有限,容易復(fù)發(fā)。以甲氨蝶呤為代表的免疫抑制劑治療銀屑病,肝腎損傷風(fēng)險大,需根據(jù)病情對患者進(jìn)行個性化給藥[16]。本研究采用涼血活血湯治療尋常型銀屑病效果顯著,無明顯不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,涼血活血湯治療可以提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,使異常的免疫功能趨于正常,該結(jié)果和其他涼血活血類方劑治療銀屑病血熱證的作用機制類似[17-18]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,銀屑病是由多基因遺傳和環(huán)境因素誘發(fā)的自身免疫失衡導(dǎo)致的皮膚病,外周血T淋巴細(xì)胞異常主要參與了該過程[19]。CD4+淋巴細(xì)胞為輔助性T淋巴細(xì)胞,功能為協(xié)調(diào)B淋巴細(xì)胞分化并產(chǎn)生抗體。CD8+淋巴細(xì)胞功能為抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。CD3+淋巴細(xì)胞為成熟T淋巴細(xì)胞,功能為識別抗原。三種類型T淋巴細(xì)胞水平代表機體免疫狀態(tài)[20]。調(diào)整機體淋巴細(xì)胞亞群的比例,可以降低皮膚組織炎性細(xì)胞因子的表達(dá),從而緩解銀屑病[21]。涼血活血湯提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞比例,糾正機體的異常免疫,可能是其治療銀屑病的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

本研究進(jìn)一步探討了涼血活血湯治療銀屑病的分子機制,結(jié)果顯示銀屑病患者血清NGF水平較高,經(jīng)涼血活血湯治療NGF水平顯著下降,NGF的特異性受體TrkA表達(dá)顯著受到抑制,其下游PKA/CREB信號蛋白表達(dá)也顯著減少。NGF是神經(jīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)免疫通路的主要節(jié)點,NGF在銀屑病發(fā)病早期及進(jìn)展期均高表達(dá)[22]。NGF結(jié)合TrkA,能夠激活PKA引起下游級聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)CREB相關(guān)蛋白表達(dá)增多,進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化,調(diào)控免疫反應(yīng),促進(jìn)銀屑病的發(fā)展[23]。涼血活血湯可抑制NGF及其受體蛋白TrkA表達(dá),進(jìn)而減少下游PKA/CREB信號蛋白表達(dá),影響T淋巴細(xì)胞分化,這可能是因為其調(diào)控CD3+、CD4+及CD8+比例,進(jìn)而改善異常免疫功能的機制。對照組采用曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏雖然也可調(diào)控PKA/CREB信號通路,但涼血活血湯作用更顯著,體現(xiàn)了中藥復(fù)方調(diào)節(jié)免疫功能的優(yōu)勢。

綜上所述,涼血活血湯聯(lián)合曲安奈德乳膏和卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病療效顯著,可降低患者PASI評分,其機制可能與抑制NGF-PKA/CREB信號通路、糾正異常免疫反應(yīng)有關(guān)。