疏肝解毒法治療橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退期臨床研究

孫 霞,楊宏杰,張 曾,王之瑩,鄭 敏,何燕銘

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院內分泌科,上海 200437)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是最常見的免疫性疾病之一,其病理特征是甲狀腺組織的淋巴細胞浸潤、破壞和瘢痕形成[1-2]。其中約20%～30%的HT患者會出現甲狀腺功能減退癥[3-4]。HT可發病于任何年齡,女性發病率遠高于男性,30～60歲的女性最常見,其發病率隨著年齡的增長而增加[5]。HT發病是遺傳與環境因素共同作用的結果,并可與其他自身免疫性疾病并存。HT的發生與發展與免疫系統受損有關,免疫系統產生過多的甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白,其水平與HT的臨床癥狀呈正相關[6]。左旋甲狀腺素鈉片雖然可以改善甲狀腺功能,但無法針對病因進行治療,且有可能對腺體造成損傷,治療時間長甚至需要終生服藥。中醫藥在自身免疫性疾病的治療方面有獨到的優勢。本研究旨在探討疏肝解毒法對HT甲狀腺功能減退期患者臨床療效及對Toll樣受體2(TLR2)及Toll樣受體4(TLR4)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月至2022年8月于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院就診的HT甲狀腺功能減退期患者80例,按照隨機對照的原則以隨機數字表法分為研究組、對照組,每組40例。研究組有3例、對照組有1例患者因不能繼續服藥而剔除,對照組2例失訪,兩組最終納入各37例。研究組男4例,女33例;平均年齡(43.52±9.26)歲;平均病程(9.73±2.82)個月。對照組男5例,女32例;平均年齡(45.68±8.63)歲;平均病程(9.03±2.61)個月。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院醫學倫理委員會審核并通過。HT診斷標準:①甲狀腺腺體彌漫性腫大,質地較堅韌并且伴有甲狀腺峽部椎體葉腫大;②甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)和(或)甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)顯著增加;③甲狀腺B超示腺體彌漫性腫大,回聲不均勻,伴有多發低回聲或甲狀腺結節;④甲狀腺細針吸取細胞學活檢(FNAC)結果示橋本甲狀腺炎。同時具備①②或④或②③即可診斷。甲減診斷標準:①具有甲狀腺功能減退臨床表現;②血清促甲狀腺素(Thyrotropin,TSH)升高,甲狀腺素(Total tryroxine,TT4)、游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(Total triiodothyronine,TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)水平正常;③血清TSH升高,T4、FT4和(或)T3、FT3水平降低。①為必備條件,②或③符合1項即可診斷。肝郁脾虛證辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制訂,主癥:乏力、情緒急躁或抑郁、大便稀溏、納呆;次癥:腹脹、失眠、多汗。舌脈:脈沉弦或弱、舌淡、苔白。具備三項主癥、兩項次癥即可診斷。病例納入標準:①符合HT及甲減的診斷標準;②符合肝郁脾虛證診斷標準;③年齡18～65歲;④病程>6個月;⑤自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準:①伴有甲狀腺腫瘤;②伴有其他臟器占位或轉移性惡性腫瘤;③有甲狀腺手術史;④合并嚴重心腦血管疾病;⑤合并肝腎功能障礙;⑥不能配合飲食控制及藥物服用;⑦精神疾病患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:給予患者健康教育,包括限碘飲食、規律作息等,并給予左甲狀腺素鈉片(批準文號H20140051,規格:50 μg)口服,50 μg/次,1次/d,治療3個月。

1.2.2 觀察組:在對照組治療的基礎上給予疏肝解毒法進行治療。方劑組成:白芍15 g,梔子、茯苓、當歸各12 g,丹皮、柴胡、川芎、海藻、牛蒡子各9 g,甘草、黃藥子各6 g。隨癥加減:伴手顫者,加龜板、鱉甲;伴雙目干澀加菊花;伴失眠多夢者,加酸棗仁;伴水腫者加車前子。上藥加水煎至400 ml,日1劑,早晚飯后溫服200 ml,治療3個月。

1.3 觀察指標 ①中醫癥候評分:主癥包括乏力、情緒急躁或抑郁、大便稀溏、納呆;次癥包括腹脹、失眠、多汗、脈沉弦或弱、舌淡、苔白。主癥按照無、輕、中、重分別計0、2、4、6分;次癥按照無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。②臨床癥狀評分:分別于治療前及治療后采用Scott直線標記描述法對臨床癥狀進行記錄,共有3個亞項,分別為咽喉部不適、乏力、食欲不振。對每個亞項畫一條10 cm的直線,患者在其上標記刻度,0分為無不適,10分為極度不適。③血清學指標:分別于治療前后檢測血清FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TLR2及TLR4水平,采集患者空腹血5 ml,采用電化學發光法檢測FT3、FT4、TSH、TPOAb與TGAb表達水平,血液離心后于-80 ℃保存,采用ELISA試劑盒檢測TLR2、TLR4水平。④甲狀腺B超:分別于治療前后檢查甲狀腺左、右葉和峽部的厚度。⑤在治療開始前及末次隨訪時檢測血常規、尿常規、大便常規、血液生化全套及心電圖,并隨機記錄隨訪過程中發生的不良反應。

1.4 療效標準 顯效為患者在治療后臨床癥狀較前顯著減輕,且中醫癥候積分減少程度大于70%;有效為臨床癥狀好轉,且中醫癥候積分減少30%～70%;無效為臨床癥狀未得到顯著改善,且中醫癥候積分減少程度小于30%。

1.5 統計學方法 將所有數據導入SPSS 26.0統計學軟件進行分析。有計量資料進行正態性檢驗后,以均數±標準差描述符合正態分布的數據,組間差異采用獨立樣本t檢驗進行比較;計數資料以[例(%)]描述,采用χ2檢驗對數據進行分析;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫癥候評分比較 見表1。治療前兩組中醫癥候積分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者中醫癥候積分顯著降低,且研究組中醫癥候積分顯著低于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫癥候評分比較(分)

2.2 兩組治療前后臨床癥狀評分比較 見表2。兩組治療前各項臨床癥狀評分比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組各項臨床癥狀評分較治療前降低,且研究組低于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評分比較(分)

2.3 兩組治療前后血清學指標比較 見表3。兩組患者治療前TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組TSH、TPOAb、TGAb水平顯著下降,FT3、FT4水平顯著上升(均P<0.05);治療后,研究組TSH、TPOAb及TGAb水平顯著低于對照組,FT3、FT4水平顯著高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清學指標比較

2.4 兩組治療前后TLR2、TLR4水平比較 見表4。兩組患者治療前TLR2、TLR4水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組TLR2、TLR4水平顯著下降(均P<0.05),且研究組TLR2、TLR4水平低于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后TLR2、TLR4水平比較(ng/ml)

2.5 兩組治療前后甲狀腺厚度比較 見表5。兩組治療前甲狀腺左、右葉及峽部厚度相比,差異無統計學意義(均P>0.05)。兩組治療后甲狀腺左、右葉及峽部厚度比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

表5 兩組治療前后甲狀腺厚度比較(mm)

2.6 兩組中醫癥候療效比較 見表6。研究組總有效率為86.49%,高于對照組的64.86%,差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組中醫癥候療效比較[例(%)]

2.7 兩組不良反應發生情況比較 治療期間兩組均未發生嚴重不良反應,少數患者出現便秘等胃腸道癥狀,經調整飲食等措施后緩解,兩組患者血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能、腎功能等無明顯異常。

3 討 論

HT具體的發病機制尚未闡明,普遍認為是環境因素、遺傳因素及自身免疫等綜合作用所致[8-9]。HT的臨床癥狀及體征復雜多變,學界認為是致病基因多態性及多基因在致病過程中的參與所導致的,具有一定的遺傳傾向[10]。碘攝入過多和感染是主要的環境致病因素。有研究發現,甲狀腺自身免疫亢進時,環境中的致病因素可以加重甲狀腺自身免疫[11]。研究發現,隨著在高碘地區碘暴露率的升高,女性人群中甲狀腺抗體陽性率及甲狀腺功能減退癥患病率也會隨之升高,而且我國西北地區的發病率明顯高于華南地區[12]。國外學者研究發現,HT的發病與CD40等單核苷酸多態性密切相關[13]。白介素-4、Th17和Treg細胞均參與HT的病理過程[14]。

TLR是膜相關蛋白,TLR可通過多種細胞內信號通路調節炎性細胞因子和趨化因子[15-17]。TLR可啟動激酶級聯反應,最終激活IκB激酶復合物,該復合物隨后磷酸化并降解NF-κB抑制劑IκBα,進而調控炎癥因子的表達[18-19]。TLR信號失調可能會導致促炎細胞因子和抗炎細胞因子失衡,從而調控炎癥以及免疫反應[20]。自身免疫性疾病與TLR之間有著密切的關系[21]。TLR4水平升高可促進多種自身免疫性疾病的發生和發展,例如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡均與TLR4過高的表達相關[22]。本研究結果表明,疏肝解毒法可顯著降低TLR2及TLR4表達,提示疏肝解毒法可能通過干預TLR2及TLR4途徑發揮對HT甲狀腺功能減退期患者的治療作用。

HT可歸于中醫“癭病”的范疇,主要病機為肝氣不舒致氣滯痰凝,“女子以肝為先天”,HT的女性患病率遠高于男性。程益春將HT病機及治療分為三期,早期主要病位在肝,治宜疏肝理氣、清熱解毒,到中期,病位在肝臟及脾臟,治宜疏肝健脾,后期病位在脾腎,治宜溫補脾腎[23]。周桂榮等[24]認為本病屬本虛標實,痰氣瘀滯為標,脾腎陽虛為本。本研究采用疏肝解毒法對HT甲狀腺功能減退期的患者進行治療,柴胡疏肝解郁,歸肝經,梔子、丹皮清熱解毒,白芍歸肝經、脾經,可平肝止痛、養血調經,茯苓可健脾寧心,當歸可補血活血、調經止痛,川芎活血行氣,祛風止痛,海藻可軟堅散結,黃藥子可清熱解毒、消癭,牛蒡子可疏風散熱、解毒利咽,甘草調和諸藥,諸藥合用,共奏疏肝解毒之功。現代藥理學研究發現,柴胡中柴胡皂苷具有抗炎等多種作用,體內實驗研究表明,柴胡皂苷可通過抑制TLR4發揮抗炎作用[25]。白芍除有抗炎作用外,還能通過抑制大腦皮層產生鎮靜作用,白芍總苷可降低大鼠TGAb、TPOAb滴度[26]。本研究結果顯示,研究組總有效率高于對照組,并且可顯著降低中醫癥候評分及臨床癥狀評分,表明疏肝解毒法較西藥單用更能改善臨床癥狀,并且可改善甲狀腺各項指標,降低甲狀腺抗體水平。在以后的研究中,本課題組將進一步深入研究,從細胞、分子層面來探索疏肝解毒法治療HT伴甲減患者的作用機制。