經頸靜脈肝內門體分流術中聯合側支血管栓塞治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血的應用進展與爭議

吳瓊， 趙連暉， 王廣川， 張春清

1 山東第一醫科大學附屬省立醫院消化內科， 濟南 250021； 2 山東大學齊魯醫院感染科， 濟南 250021

門靜脈高壓癥是指各種原因導致門靜脈壓力升高所引起的一組臨床綜合征。食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）及破裂出血是其嚴重且致命的并發癥之一。經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是一種通過介入途徑在肝靜脈與門靜脈之間建立肝內分流道的手術方式，以降低門靜脈壓力為主要目的，現已廣泛應用于肝硬化門靜脈高壓及其并發癥，尤其是GOV出血的治療［1-5］。

國內外指南［1-5］普遍推薦TIPS用于藥物治療和/或內鏡不能控制的GOV急性出血，并作為二級預防的有效方案。TIPS操作過程中聯合側支血管栓塞術（TIPS combined with variceal embolization，TIPS+E）（下文TIPS+E均為聯合胃底栓塞/自發性分流道栓塞）主要用于胃底靜脈曲張及其相關的自發性分流道（spontaneous portosystemic shunts，SPSS），已得到國內外多部指南［2，5-8］推薦。然而，現有關于TIPS+E的臨床研究結局仍存在爭議，且指南中的證據等級有待提高。

1 TIPS+E的適應證

目前，國內指南［8］提出對于保守治療難以控制的急性胃靜脈曲張出血患者，TIPS可作為挽救治療措施，同時聯合側支血管栓塞；而對于出血得到控制的胃靜脈曲張GOV2/IGV1型，首選TIPS和/或球囊導管閉塞下逆行性栓塞術（BRTO）聯合二級預防；同時，該指南也提到栓塞大直徑的SPSS可以作為頑固性肝性腦病的一個治療靶點。

國外多部指南也相繼提出TIPS+E相關的推薦意見。2018年歐洲肝病學會指南［5］提到對于胃底靜脈曲張（GOV2/IGV1）患者，TIPS+E可用于急性出血及二級預防，但應注意把握適應證；同時還推薦，選擇性栓塞（球囊導管閉塞下逆行/順行性靜脈栓塞術）用于治療合并粗大的胃腎分流/脾腎分流的胃底靜脈曲張。2021年北美TIPS指南［6］則建議TIPS+E用于內鏡無法控制的胃底靜脈曲張出血，并推薦聯合栓塞用于直徑＞6 mm的SPSS，以預防TIPS術后肝性腦病的發生。2022年BAVENO Ⅶ共識［7］中，除控制出血和再出血外，更推薦TIPS+E用于分流術后壓力下降但仍存在側支循環的情況。

2 TIPS+E的臨床應用現狀

目前，針對GOV再出血、TIPS相關分流性肝性腦病、術后側支循環殘存等問題，TIPS+E是一種較好的解決方案。2005年，Tesdal等［9］開展的前瞻性隊列研究結果表明，TIPS+E可顯著降低再出血率，但并未提高生存率，且多因素分析提示聯合栓塞是降低再出血率的獨立預后因素。此外，Gaba等［10］回顧性研究發現Child-Pugh C級患者中，TIPS+E組再出血率降低尤為顯著。Chen等［11］隨機對照試驗（RCT）則發現與單獨TIPS治療組相比，TIPS+E組6個月支架通暢率更高，6個月再出血率更低，但3年累積再出血率、支架通暢率以及生存率均無差異。Yu等［12］和Shi等［13］回顧性研究也發現TIPS+E可降低再出血率，而后者的研究中TIPS+E組肝性腦病發生率亦顯著降低。2014年的一項薈萃分析［14］，納入了6項包含TIPS+E與TIPS比較結果的研究，結果顯示，TIPS+E可降低食管胃曲張靜脈再出血率，但對于支架通暢率、肝性腦病發生率和生存率并沒有改善。

然而，也有部分上述同期研究并未得到同樣的結論。既往多項回顧性研究［15-20］中，TIPS+E均未顯著降低再出血率，亦未改善TIPS術后肝性腦病發生率、生存率及支架通暢率。盡管也有研究［19］發現TIPS+E可顯著提高術后胃底靜脈曲張根除率，但2022年Lv等［21］開展的RCT結論與既往結論一致，TIPS+E組再出血率并未明顯降低，其肝性腦病發生率、新發腹水率、病死率及不良事件發生率均未顯著降低。

目前，TIPS+E用于合并SPSS患者的研究較少，結論尚未進一步證實。He等［22］回顧性研究結果顯示，SPSS的存在會增加肝性腦病發生率，尤其是粗大分流道（分流道直徑≥6 mm），TIPS術中聯合分流道栓塞可降低肝性腦病發生率，但并未顯著降低再出血率、支架阻塞率和死亡率。也有研究［23］表明TIPS+E用于SPSS患者與無SPSS患者接受TIPS單獨治療并無明顯療效差異。2022年Lv等［24］開展的RCT結果顯示，TIPS+E可降低肝性腦病發生率，但未降低再出血率、支架功能障礙率、病死率和其他不良反應發生率。

3 TIPS+E臨床應用的局限性

TIPS+E的臨床應用存在一定局限性。除TIPS本身引起的肝性腦病等并發癥外，聯合栓塞所引起的異位栓塞是TIPS+E主要并發癥。Leng等［23］研究中33例TIPS+E患者出現1例組織膠異位栓塞，經影像學證實為無癥狀性肺栓塞。Schulthei?等［25］研究中也有類似發現，13例患者（12.5%）術后發生異位栓塞，7例沿門靜脈血管內后移，6例前移，9例出現無癥狀性肺栓塞。此外，TIPS+E國外指南［2，5-7］雖普遍推薦TIPS+E用于治療肝硬化GOV出血的患者，但目前僅限于GOV2/IGV1型的出血患者，而國內也并未完全開展，僅在具有相應技術水平和達到設備要求的醫院開展。

4 小結與展望

目前，關于TIPS+E治療肝硬化GOV出血存在的爭議可能與多種因素相關。首先，早期關于TIPS+E的研究多為回顧性研究，且入組人群、隨訪方法和時間、技術手段等因素并沒有較為統一的標準，因此，可能導致研究結論存在一定的差異；而近年來的RCT則由于樣本量問題，雖然在主要結局如再出血率或者肝性腦病發生率方面達到統計學效能，但對于其他結局可能無法反映真實情況，推廣度有限。其次，早期關于TIPS+E的研究中，TIPS支架多為裸支架，隨后研究中出現覆膜支架、裸支架混合，而近年來的研究已全部應用覆膜支架；覆膜支架的使用，極大地提高了支架長期通暢率，有效降低門靜脈高壓的同時，亦降低了再出血率，且未增加肝性腦病發生率。此外，上述研究大多執行了血液動力學標準，即術后門靜脈壓力梯度降至12 mmHg以下或降幅50%以上，而這極大程度地降低了再出血率；該標準是基于裸支架應用經驗，而TIPS專用覆膜支架可能需要執行不同的閾值標準［26］。為最大化降低靜脈曲張再出血率和最小化術后肝性腦病發生率，對于開展TIPS+E的患者是否繼續執行現有的血流動力學標準，值得重新考量。TIPS+E相關研究中的支架口徑并不統一，而現行指南普遍推薦采用8～10 mm的TIPS支架，TIPS+E的適用人群為GOV2/IGV1型合并或不合并SPSS的肝硬化GOV出血患者，其特殊的血流動力學特點導致門靜脈壓力梯度基線值通常較低（＜12 mmHg）［9，12，27］，往往需要分流的同時進行一定程度“限流”，因此可考慮使用小直徑覆膜支架（＜8 mm）［26］。

此外，作為TIPS+E的技術因素之一，不同栓塞材料是否會導致不同的治療效果，目前相關研究仍較少，對于栓塞部位、時間及范圍等也缺少統一標準。臨床常用栓塞材料包括彈簧圈、血管塞、硬化劑和組織膠等，單獨或聯合使用。已有研究［27-29］比較了液體栓塞劑（組織膠）、彈簧圈、血管塞單用或者聯合使用的臨床效果，結果表明血管塞［27］、彈簧圈、組織膠［28-29］在靜脈曲張再出血和病死率方面具有相似的治療效果，組織膠聯合彈簧圈使用可提高總體生存率，但成本相對較高。

綜上所述，TIPS+E是一種較好的對于TIPS技術本身的完善和補充治療方案，目前推薦用于GOV2/IGV1型急性出血的治療和二級預防。但其臨床結局尚存爭議，未來仍需開展大樣本量、RCT進一步明確其適應證、血流動力學標準和栓塞材料選擇等，并進一步探索其臨床真實療效，從而在臨床中推廣應用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張春清、王廣川負責課題設計；吳瓊負責資料分析，撰寫論文；吳瓊、趙連暉參與文獻篩選，修改論文；趙連暉、王廣川負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。