肝硬化再代償：現狀與挑戰

馮鞏， 宋娟娟， 葉峰， 馬永紅， 任藝琳， 張子怡， 賀娜， 李雪萍， 彌曼

1 西安醫學院 a. 全科醫學研究所， b. 公共衛生學院， c. 全科醫學院， d. 護理與康復學院， e. 臨床醫學院， 西安 710021； 2 西安交通大學第一附屬醫院感染科， 西安 710061； 3 西安醫學院第一附屬醫院消化內科， 西安 710077

肝硬化的特征為肝臟纖維化、結構重塑以及肝內血管重建。肝硬化的發展過程中可經歷代償期和失代償期兩個階段。在代償期，肝臟功能受損程度較輕，臨床癥狀較少，患者生活質量相對較好。然而，當病情進入失代償期，患者會出現明顯的臨床癥狀，如腹水、食管靜脈曲張出血、肝性腦病等，并伴有較高的死亡風險。在過去的幾十年里，關于肝硬化的研究取得了顯著進展，人們對疾病的發病機制、診斷方法以及治療策略有了更深入的了解。近年來，越來越多的研究表明，在去除慢性肝病病因后，失代償期肝硬化患者可以病情逆轉至代償期，從而改善患者生活質量、降低并發癥風險。在此背景下，“肝硬化再代償”成為肝硬化領域一個新的且具有挑戰性的研究方向。然而，對肝硬化再代償的具體機制與無創評價指標、患者的長期預后特點等方面仍缺乏足夠的認知。本文旨在總結肝硬化再代償研究現狀，分析現階段所面臨的挑戰，為未來該領域的研究提供新的方向。

1 肝硬化再代償的概念

1.1 肝硬化再代償的定義 肝硬化是由多種病因長期、反復刺激造成肝臟炎癥壞死、彌漫性肝纖維化、假小葉形成的疾病狀態［1］。再代償的基本概念是在消除肝硬化病因后肝硬化的結構和功能變化至少部分消退［2］。在臨床方面，對于被認為是再代償的患者，將涉及現有的臨床表現消失，并且在很長一段時間內不會出現新的進一步失代償。近幾年研究［3-4］發現，部分發展到失代償期階段的肝硬化患者，在經過相應的治療和護理后，肝功能逐漸好轉并且趨向于穩定狀態，此時疾病可以返回到“再代償”的狀態。

臨床上，肝硬化主要分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化［5］。代償期肝硬化臨床表現可有輕度乏力、腹部不適、消化不良等癥狀，失代償期肝硬化臨床表現主要為出現腹水、消化道出血、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征等。根據近年研究［3-4］，部分病程發展至失代償期階段的肝硬化患者，在經過病因治療后肝功能逐漸好轉并趨于穩定。隨之，可達到“再代償”的狀態。

BavenoⅦ共識定義了再代償性肝硬化需同時滿足以下三個標準［6］：第一，未同時使用利尿劑時出現腹水、未使用預防性藥物時出現HE等臨床表現得到解決，并且至少12個月內未出現復發性靜脈曲張出血；第二，去除或抑制導致肝病發生的主要病因，例如戒酒或有效抑制病毒；第三，肝功能改善，例如血清白蛋白、國際標準化比值（INR）和膽紅素。同時滿足上述三個標準時，即可認為機體目前達到再代償性肝硬化的疾病狀態。

肝硬化再代償的定義從逆轉肝硬化失代償的角度補充了失代償期肝硬化的預后分期，進一步闡述了失代償期肝硬化的預后疾病狀態，完善了肝硬化的分期評價體系。

1.2 再代償性肝硬化與代償性肝硬化的特點 再代償性肝硬化和代償性肝硬化在臨床表現上都未出現失代償期的臨床癥狀，但由于代償性肝硬化和失代償期肝硬化屬于疾病進程的不同時期，所以仍要了解再代償性肝硬化和代償性肝硬化的特點從而將其區分。在疾病分期上，代償期肝硬化進一步發展為失代償期肝硬化，而再代償性肝硬化是由失代償期肝硬化逆轉而來的結果。

在疾病預后上，目前的研究大部分是基于代償期和失代償期肝硬化的相關研究，對于肝硬化再代償的長期結果和預后情況知之甚少［7］，所以在未來將再代償患者的預后與代償患者的預后區分開，將是十分有價值的研究。

2 肝硬化再代償的真實世界研究證據

由于Baveno Ⅶ標準的新穎性，關于肝臟再代償的數據仍較為有限，且與之前研究的比較可能因異質性代償定義而產生偏差。然而，病原學治療后肝硬化回歸Child-Pugh A級的報道可能為此提供初步見解。重要的是，治愈、去除或抑制肝硬化的主要病因是實現肝臟再代償的基本先決條件，目前該定義主要適用于病因比較明確的疾病，例如酒精相關性肝病（ALD）、HCV和HBV相關性肝病［6］。不同病因的肝病具有不同的自然病程、臨床和治療挑戰，本文將對現有的肝臟代償數據進行相關介紹。

2.1 酒精性肝硬化 Aravinthan等［8］發表了關于ALD再代償的研究，分析了再代償后肝硬化患者好轉不再接受肝移植的情況。總體而言，16.5%（47/284）的ALD患者實現了再代償，即盡管停止治療但腹水和HE消失，并且MELD評分降至低于15。Pose等［9］也報告了類似的發現，證實了在等待肝移植的失代償期酒精相關性肝硬化患者中，有8.6%（36/420）的患者因為病情的改善而從等待肝移植的名單中除名。

2.2 HCV相關性肝硬化 對HCV相關肝硬化再代償的初步見解是El-Sherif等［4］對4項基于索非布韋治療失代償患者的臨床試驗的回顧性評估。總體而言，在使用直接抗病毒藥物（DAA）治療后獲得持續病毒學應答（SVR）的Child-Pugh B級患者中有31.6%（159/502）回到Child-Pugh A級，實現了肝臟再代償。也有研究［10］表明，使用DAA治療成功達到SVR，對于HCV相關肝硬化的治療非常有益。Macken等［11］基于英國全國HCV研究隊列進行了深入研究，盡管這項研究并未采用再代償的標準定義，但作者證實了在治療過程中，51.3%（20/39）的失代償患者實現了肝臟再代償。類似地，Gentile等［12］對89例處于Child-Pugh B級并接受了DAA治療的肝硬化患者進行了前瞻性評估，結果顯示，在11個月的中位觀察期內，61.8%的患者恢復到代償階段。

2.3 HBV相關性肝硬化 Jang等［13］在一項前瞻性多中心研究中觀察了核苷（酸）類似物療法對失代償期HBV相關肝硬化自然史的影響。該研究涉及707例首次出現失代償的患者，結果表明抗病毒治療顯著改善了肝功能和無移植生存期，特別是在對治療反應良好的患者中。值得關注的是，在接受60個月治療的Child-Pugh評分≥7的患者中，有12.0%（45/375）的病情降至Child-Pugh A級。相關證據［14］表明核苷（酸）類似物長期治療可改善HBV相關肝硬化。另外Nikolaidis等［15］發現拉米夫定治療后，55.0%（11/20）的失代償性HBV相關肝硬化患者的Child-Pugh評分下降≥2分，45.0%（9/20）的患者評分改善至Child-Pugh A級。在Shim等［16］的一項韓國研究中，對失代償期患者使用恩替卡韋治療，可在12個月后顯著改善MELD和Child-Pugh評分，并使65.5%（36/55）的患者恢復至Child-Pugh A級。為了探索實現再代償的相關因素，Xu等［17］進行了一項包括553例再代償患者的回顧性病例對照研究，該研究納入的再代償隊列主要由HBV（41.2%）導致的肝硬化患者組成，但也包括HCV（5.8%）、ALD（1.1%）、自身免疫性肝炎（4.3%）和其他原因（47.6%）。總體而言，作者提出的決策樹模型中用于預測再代償的主要因素是白蛋白、總蛋白、血紅蛋白、ALT、嗜堿性粒細胞百分比、中性粒細胞與淋巴細胞的比值和糖尿病。針對失代償性肝硬化患者的研究表明，抗病毒治療和其他干預措施可能對部分患者的病情產生積極影響，使其恢復到代償期。然而，預測患者是否能夠實現再代償仍然具有挑戰性，可能需要綜合評估患者的臨床特征和相關生物標志物。未來研究應關注改進現有評估模型的準確性，并探索新的預測因素以優化患者管理和治療策略。

3 肝硬化失代償的驅動因素及再代償機制

3.1 失代償的驅動因素 對于失代償期肝硬化患者重新轉變為代償期肝硬化，不僅要臨床表現消失，而且要逆轉導致臨床失代償的病理生理途徑。沒有潛在病理生理學逆轉的肝硬化失代償患者即使臨床表現改善，未來仍會面臨失代償的風險。失代償的驅動因素是：（1）顯著性門靜脈高壓及其相應的變化，如大動脈循環亢進、心排血量增加、內臟血管擴張［18］；（2）肝纖維化和肝內血管阻力增加；（3）腸道通透性增加、內毒素血癥、細菌易位和隨后的全身炎癥激活［19］；（4）肝硬化相關免疫功能障礙和感染風險［20］。肝硬化再代償的機制與肝硬化失代償因素的逆轉密切相關，在下文肝硬化再代償的機制部分將重點討論肝小葉結構重建、門靜脈高壓減輕和系統性炎癥改善這三方面內容。

3.2 再代償機制 有研究［21-23］證明肝小葉結構重建、門靜脈高壓減輕和系統性炎癥改善是再代償的機制。肝硬化患者在病情的持續進展中，體內肝細胞大量壞死、成纖維細胞大量增生，造成纖維間隔形成和肝小葉結構紊亂，從而導致肝功能減退、門靜脈高壓甚至發生肝硬化失代償，造成肝衰竭。有研究顯示血管生成素2、血小板源生長因子等在內的內分泌因子也發揮了促進血管新生、維持門靜脈高壓的作用［22］，針對病因和抗纖維化治療可使膠原降解、肝細胞再生，使得肝小葉結構重建和門靜脈高壓減輕，促進再代償的發生。Bedossa教授［21］認為伴隨著肝功能好轉和門靜脈高壓改善的肝硬化逆轉與膠原降解、肝細胞再生及肝小葉結構重建相關。失代償期患者常合并不同部位感染，腸道菌群異位、失調等也可導致系統性炎癥。另外有研究［23］表明門靜脈高壓程度的不同使得代償期患者的白細胞、C反應蛋白、白細胞介素等炎癥因子水平顯著低于失代償期的患者。

上述肝硬化再代償機制顯示了促進肝硬化失代償逆轉的因素，由于現有關于再代償的研究較少，無法準確地說明再代償機制，故還需要大量的研究來論證再代償機制，以便更好地觀察肝硬化再代償患者的臨床表現及特點，為肝硬化治療帶來更多的循證醫學證據。

4 肝硬化再代償的影響因素

盡管上面闡述了再代償的機制，但仍需要進一步研究以確定哪些因素有助于或阻礙再代償的進展，以便更好地進行肝硬化治療。

再代償的關鍵預測因素之一是肝病的嚴重程度［24］。該因素具有兩個關鍵的臨床意義：首先，應定期和持續評估疾病的嚴重程度，以確定正在康復的患者。其次，基線時疾病的嚴重程度提示了充分篩查和早期治療啟動的必要性，以減少首次出現失代償性肝硬化的患者比例。有研究表明實現再代償的第二個因素是性別（女性）［25］，未來的研究應評估這一影響因素的確切機制，是否與內分泌和激素信號等相關。影響再代償的第三個因素是門靜脈高壓的嚴重程度［26］，門靜脈高壓是疾病進展的已知驅動因素，并在肝臟結構和功能變化的基礎上發展［27］。有研究［28］表明通過非選擇性β受體阻滯劑治療降低門靜脈高壓，可降低首次肝功能失代償的可能性。

除了上述因素外，全身炎癥、血管生成可促進肝臟再代償。Monteiro等［29］一項研究強調了全身炎癥的潛在作用。因此，為了促進和維持再代償，可將炎癥的改善作為未來潛在的治療目標之一。另外已有實驗［30］證據表明血管內皮生長因子是肝組織修復和纖維化消退所必需，Salehi等［31］也發表了關于血管生成可能參與再代償的進一步證據。

5 肝硬化再代償領域未來的挑戰

5.1 深層次的臨床與基礎研究 由于Baveno Ⅶ標準的新穎性，目前關于肝臟再代償的數據依然有限，這些數據大多是初步的，并且主要基于移植登記，與以往研究比較，可能會因再代償的異質性定義而產生偏差。因此，迫切需要更深層次的臨床與基礎研究以解答該領域相關問題。

在臨床研究層面，對于再代償所涉及的肝功能改善的確切閾值仍無統一參考標準。根據Baveno Ⅶ，肝臟再代償的第三個要求是肝臟功能的持續改善［32］。雖然在絕大多數患者中，成功地抑制或治愈病因后，肝臟是否會出現再代償，可能取決于肝功能的改善情況，但Baveno Ⅶ標準未定義從失代償變為再代償所參考的肝功能指標的確切閾值。在最近的一項多中心研究中，Wang等［24］根據Baveno Ⅶ的標準前瞻性評估了HBV相關肝硬化的肝臟再代償，并提出MELD降至10以下和/或肝功能參數改善至Child-Pugh A級（白蛋白＞35 g/L，INR＜1.5以及膽紅素＜34 μmol/L）作為肝功能改善的適當閾值。在這項研究中，283例患者完成了120周的隨訪，其中有159例患者在隨訪120周時仍然達到了腹水和HE的持續性消失，并符合上述肝功能改善的標準。因此，在該研究中，有56.2%（159/283）的患者符合Baveno Ⅶ定義的再代償。該研究是圍繞肝功能改善的截斷值較早的探索，具有重大的臨床價值。然而，該研究僅納入了由于乙型肝炎導致肝硬化失代償的患者，因此，這些標準能否推廣到其他肝硬化病因的患者，需要進一步驗證，未來的研究將有必要更精確地界定不同病因背景下肝硬化再代償所參考的肝功能指標的確切閾值。

此外，對于肝硬化再代償患者的長期預后，目前仍知之甚少。這些患者可能已經治愈或抑制了潛在的病因，目前正在康復中，肝功能有顯著改善但尚未滿足所有的再代償標準，對此需要建立標準以幫助臨床醫生識別可嘗試安全停用利尿劑或抗HE治療的時機［33］。

在基礎研究方面，需要進一步闡明肝臟再代償的潛在機制與自然病程，評估再代償的影響因素，以及證明失代償通路的病理生理學逆轉等，并探索疾病消退的分子機制。

5.2 NAFLD背景下的再代償定義 根據Baveno Ⅶ共識的嚴格標準，術語“肝硬化再代償”僅限于應用在病因明確且可以靶向治療的情況下。肝硬化病因的成功根除與明顯的臨床癥狀改善有關，也是實現再代償必須滿足的重要標準。Baveno Ⅶ共識聲明對ALD肝硬化的病因學治療（戒酒）、HCV相關肝硬化的病因學治療（獲得SVR）以及HBV相關肝硬化的病因學治療（抑制病毒復制）提供了明確定義［34］。然而，該共識對其他類型的肝病病因的成功治療缺乏明確標準。因此，從病因學的角度來說，肝硬化再代償標準在當前臨床使用上主要受到非病毒病因性肝病（如NAFLD）的限制。此外，在具有多種重疊病因的肝病患者中，成功的病因學治愈的定義仍不清楚，需要進一步研究。對于非酒精性脂肪性肝炎患者病因學治愈的定義尤其具有挑戰性，因為NASH的病理生理學受到多種因素相互作用的影響，疾病本身的定義仍是一個持續爭論的話題［33］。然而，目前全球肥胖和NASH患病率不斷增加，因此迫切需要明確的定義［34］。考慮到一旦肝硬化患者合并NAFLD后代謝危險因素的動態變化，在目前以病原學是否得到有效管理的背景下，科學地來定義NAFLD相關肝硬化的再代償將是一個挑戰。

5.3 倫理挑戰 除了成功的病因治療外，完全和持續地消除失代償期肝硬化的所有癥狀（即腹水和HE），并在12個月內沒有任何門靜脈高壓出血事件，是患者被診斷為再代償性肝硬化的必要條件［24］。然而，在失代償的病理生理沒有逆轉的情況下，臨床再代償肝硬化患者未來仍有失代償的風險，并且原發性肝癌的風險可能不會真正改變［3］。此外，再代償的自然病程與長期預后還在研究階段，目前還不清楚患者的長期疾病結局。因此，在肝移植環境中采用再代償的概念可能有其自身的倫理問題，尤其是在那些使用疾病特異性評分來決定移植時機的國家，患者被診斷為“肝硬化再代償”可能會導致患者從移植名單中除名。即使是這些患者，繼續監測也很重要。基于此，臨床醫生應在目前有限的數據基礎上謹慎使用該術語來識別和管理患者。

6 總結

綜上所述，肝硬化再代償概念的提出，表明了動態預測失代償預后理念的更新，現有的科學研究是大部分基于代償期和失代償期肝硬化，但對于肝硬化再代償的長期結果和預后情況知之甚少。現有研究已報道肝硬化失代償的驅動因素，通過減少或控制這些驅動因素可以抑制肝硬化的發展，甚至可以促進肝硬化再代償，但肝硬化再代償的具體機制仍不確定，還需更多的研究證據進一步探索。此外，肝硬化再代償的適用性挑戰和倫理挑戰也需要得到解決。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馮鞏、宋娟娟、任藝琳、張子怡負責文獻檢索，資料分析，撰寫論文；馬永紅、葉峰、賀娜參與修改論文；馮鞏、彌曼、李雪萍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。