肝硬化再代償：現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

馮鞏， 宋娟娟， 葉峰， 馬永紅， 任藝琳， 張子怡， 賀娜， 李雪萍， 彌曼

1 西安醫(yī)學(xué)院 a. 全科醫(yī)學(xué)研究所， b. 公共衛(wèi)生學(xué)院， c. 全科醫(yī)學(xué)院， d. 護(hù)理與康復(fù)學(xué)院， e. 臨床醫(yī)學(xué)院， 西安 710021； 2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科， 西安 710061； 3 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 西安 710077

肝硬化的特征為肝臟纖維化、結(jié)構(gòu)重塑以及肝內(nèi)血管重建。肝硬化的發(fā)展過程中可經(jīng)歷代償期和失代償期兩個階段。在代償期，肝臟功能受損程度較輕，臨床癥狀較少，患者生活質(zhì)量相對較好。然而，當(dāng)病情進(jìn)入失代償期，患者會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，如腹水、食管靜脈曲張出血、肝性腦病等，并伴有較高的死亡風(fēng)險。在過去的幾十年里，關(guān)于肝硬化的研究取得了顯著進(jìn)展，人們對疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷方法以及治療策略有了更深入的了解。近年來，越來越多的研究表明，在去除慢性肝病病因后，失代償期肝硬化患者可以病情逆轉(zhuǎn)至代償期，從而改善患者生活質(zhì)量、降低并發(fā)癥風(fēng)險。在此背景下，“肝硬化再代償”成為肝硬化領(lǐng)域一個新的且具有挑戰(zhàn)性的研究方向。然而，對肝硬化再代償?shù)木唧w機(jī)制與無創(chuàng)評價指標(biāo)、患者的長期預(yù)后特點等方面仍缺乏足夠的認(rèn)知。本文旨在總結(jié)肝硬化再代償研究現(xiàn)狀，分析現(xiàn)階段所面臨的挑戰(zhàn)，為未來該領(lǐng)域的研究提供新的方向。

1 肝硬化再代償?shù)母拍?/h2>

1.1 肝硬化再代償?shù)亩x 肝硬化是由多種病因長期、反復(fù)刺激造成肝臟炎癥壞死、彌漫性肝纖維化、假小葉形成的疾病狀態(tài)［1］。再代償?shù)幕靖拍钍窃谙斡不∫蚝蟾斡不慕Y(jié)構(gòu)和功能變化至少部分消退［2］。在臨床方面，對于被認(rèn)為是再代償?shù)幕颊撸瑢⑸婕艾F(xiàn)有的臨床表現(xiàn)消失，并且在很長一段時間內(nèi)不會出現(xiàn)新的進(jìn)一步失代償。近幾年研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，部分發(fā)展到失代償期階段的肝硬化患者，在經(jīng)過相應(yīng)的治療和護(hù)理后，肝功能逐漸好轉(zhuǎn)并且趨向于穩(wěn)定狀態(tài)，此時疾病可以返回到“再代償”的狀態(tài)。

臨床上，肝硬化主要分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化［5］。代償期肝硬化臨床表現(xiàn)可有輕度乏力、腹部不適、消化不良等癥狀，失代償期肝硬化臨床表現(xiàn)主要為出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病（HE）、肝腎綜合征等。根據(jù)近年研究［3-4］，部分病程發(fā)展至失代償期階段的肝硬化患者，在經(jīng)過病因治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)并趨于穩(wěn)定。隨之，可達(dá)到“再代償”的狀態(tài)。

BavenoⅦ共識定義了再代償性肝硬化需同時滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)［6］：第一，未同時使用利尿劑時出現(xiàn)腹水、未使用預(yù)防性藥物時出現(xiàn)HE等臨床表現(xiàn)得到解決，并且至少12個月內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血；第二，去除或抑制導(dǎo)致肝病發(fā)生的主要病因，例如戒酒或有效抑制病毒；第三，肝功能改善，例如血清白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和膽紅素。同時滿足上述三個標(biāo)準(zhǔn)時，即可認(rèn)為機(jī)體目前達(dá)到再代償性肝硬化的疾病狀態(tài)。

肝硬化再代償?shù)亩x從逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)慕嵌妊a(bǔ)充了失代償期肝硬化的預(yù)后分期，進(jìn)一步闡述了失代償期肝硬化的預(yù)后疾病狀態(tài)，完善了肝硬化的分期評價體系。

1.2 再代償性肝硬化與代償性肝硬化的特點 再代償性肝硬化和代償性肝硬化在臨床表現(xiàn)上都未出現(xiàn)失代償期的臨床癥狀，但由于代償性肝硬化和失代償期肝硬化屬于疾病進(jìn)程的不同時期，所以仍要了解再代償性肝硬化和代償性肝硬化的特點從而將其區(qū)分。在疾病分期上，代償期肝硬化進(jìn)一步發(fā)展為失代償期肝硬化，而再代償性肝硬化是由失代償期肝硬化逆轉(zhuǎn)而來的結(jié)果。

在疾病預(yù)后上，目前的研究大部分是基于代償期和失代償期肝硬化的相關(guān)研究，對于肝硬化再代償?shù)拈L期結(jié)果和預(yù)后情況知之甚少［7］，所以在未來將再代償患者的預(yù)后與代償患者的預(yù)后區(qū)分開，將是十分有價值的研究。

2 肝硬化再代償?shù)恼鎸嵤澜缪芯孔C據(jù)

由于Baveno Ⅶ標(biāo)準(zhǔn)的新穎性，關(guān)于肝臟再代償?shù)臄?shù)據(jù)仍較為有限，且與之前研究的比較可能因異質(zhì)性代償定義而產(chǎn)生偏差。然而，病原學(xué)治療后肝硬化回歸Child-Pugh A級的報道可能為此提供初步見解。重要的是，治愈、去除或抑制肝硬化的主要病因是實現(xiàn)肝臟再代償?shù)幕鞠葲Q條件，目前該定義主要適用于病因比較明確的疾病，例如酒精相關(guān)性肝病（ALD）、HCV和HBV相關(guān)性肝病［6］。不同病因的肝病具有不同的自然病程、臨床和治療挑戰(zhàn)，本文將對現(xiàn)有的肝臟代償數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)介紹。

2.1 酒精性肝硬化 Aravinthan等［8］發(fā)表了關(guān)于ALD再代償?shù)难芯浚治隽嗽俅鷥敽蟾斡不颊吆棉D(zhuǎn)不再接受肝移植的情況。總體而言，16.5%（47/284）的ALD患者實現(xiàn)了再代償，即盡管停止治療但腹水和HE消失，并且MELD評分降至低于15。Pose等［9］也報告了類似的發(fā)現(xiàn)，證實了在等待肝移植的失代償期酒精相關(guān)性肝硬化患者中，有8.6%（36/420）的患者因為病情的改善而從等待肝移植的名單中除名。

2.2 HCV相關(guān)性肝硬化 對HCV相關(guān)肝硬化再代償?shù)某醪揭娊馐荅l-Sherif等［4］對4項基于索非布韋治療失代償患者的臨床試驗的回顧性評估。總體而言，在使用直接抗病毒藥物（DAA）治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的Child-Pugh B級患者中有31.6%（159/502）回到Child-Pugh A級，實現(xiàn)了肝臟再代償。也有研究［10］表明，使用DAA治療成功達(dá)到SVR，對于HCV相關(guān)肝硬化的治療非常有益。Macken等［11］基于英國全國HCV研究隊列進(jìn)行了深入研究，盡管這項研究并未采用再代償?shù)臉?biāo)準(zhǔn)定義，但作者證實了在治療過程中，51.3%（20/39）的失代償患者實現(xiàn)了肝臟再代償。類似地，Gentile等［12］對89例處于Child-Pugh B級并接受了DAA治療的肝硬化患者進(jìn)行了前瞻性評估，結(jié)果顯示，在11個月的中位觀察期內(nèi)，61.8%的患者恢復(fù)到代償階段。

2.3 HBV相關(guān)性肝硬化 Jang等［13］在一項前瞻性多中心研究中觀察了核苷（酸）類似物療法對失代償期HBV相關(guān)肝硬化自然史的影響。該研究涉及707例首次出現(xiàn)失代償?shù)幕颊撸Y(jié)果表明抗病毒治療顯著改善了肝功能和無移植生存期，特別是在對治療反應(yīng)良好的患者中。值得關(guān)注的是，在接受60個月治療的Child-Pugh評分≥7的患者中，有12.0%（45/375）的病情降至Child-Pugh A級。相關(guān)證據(jù)［14］表明核苷（酸）類似物長期治療可改善HBV相關(guān)肝硬化。另外Nikolaidis等［15］發(fā)現(xiàn)拉米夫定治療后，55.0%（11/20）的失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者的Child-Pugh評分下降≥2分，45.0%（9/20）的患者評分改善至Child-Pugh A級。在Shim等［16］的一項韓國研究中，對失代償期患者使用恩替卡韋治療，可在12個月后顯著改善MELD和Child-Pugh評分，并使65.5%（36/55）的患者恢復(fù)至Child-Pugh A級。為了探索實現(xiàn)再代償?shù)南嚓P(guān)因素，Xu等［17］進(jìn)行了一項包括553例再代償患者的回顧性病例對照研究，該研究納入的再代償隊列主要由HBV（41.2%）導(dǎo)致的肝硬化患者組成，但也包括HCV（5.8%）、ALD（1.1%）、自身免疫性肝炎（4.3%）和其他原因（47.6%）。總體而言，作者提出的決策樹模型中用于預(yù)測再代償?shù)闹饕蛩厥前椎鞍住⒖偟鞍住⒀t蛋白、ALT、嗜堿性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值和糖尿病。針對失代償性肝硬化患者的研究表明，抗病毒治療和其他干預(yù)措施可能對部分患者的病情產(chǎn)生積極影響，使其恢復(fù)到代償期。然而，預(yù)測患者是否能夠?qū)崿F(xiàn)再代償仍然具有挑戰(zhàn)性，可能需要綜合評估患者的臨床特征和相關(guān)生物標(biāo)志物。未來研究應(yīng)關(guān)注改進(jìn)現(xiàn)有評估模型的準(zhǔn)確性，并探索新的預(yù)測因素以優(yōu)化患者管理和治療策略。

3 肝硬化失代償?shù)尿?qū)動因素及再代償機(jī)制

3.1 失代償?shù)尿?qū)動因素 對于失代償期肝硬化患者重新轉(zhuǎn)變?yōu)榇鷥斊诟斡不粌H要臨床表現(xiàn)消失，而且要逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致臨床失代償?shù)牟±砩硗緩健]有潛在病理生理學(xué)逆轉(zhuǎn)的肝硬化失代償患者即使臨床表現(xiàn)改善，未來仍會面臨失代償?shù)娘L(fēng)險。失代償?shù)尿?qū)動因素是：（1）顯著性門靜脈高壓及其相應(yīng)的變化，如大動脈循環(huán)亢進(jìn)、心排血量增加、內(nèi)臟血管擴(kuò)張［18］；（2）肝纖維化和肝內(nèi)血管阻力增加；（3）腸道通透性增加、內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌易位和隨后的全身炎癥激活［19］；（4）肝硬化相關(guān)免疫功能障礙和感染風(fēng)險［20］。肝硬化再代償?shù)臋C(jī)制與肝硬化失代償因素的逆轉(zhuǎn)密切相關(guān)，在下文肝硬化再代償?shù)臋C(jī)制部分將重點討論肝小葉結(jié)構(gòu)重建、門靜脈高壓減輕和系統(tǒng)性炎癥改善這三方面內(nèi)容。

3.2 再代償機(jī)制 有研究［21-23］證明肝小葉結(jié)構(gòu)重建、門靜脈高壓減輕和系統(tǒng)性炎癥改善是再代償?shù)臋C(jī)制。肝硬化患者在病情的持續(xù)進(jìn)展中，體內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死、成纖維細(xì)胞大量增生，造成纖維間隔形成和肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，從而導(dǎo)致肝功能減退、門靜脈高壓甚至發(fā)生肝硬化失代償，造成肝衰竭。有研究顯示血管生成素2、血小板源生長因子等在內(nèi)的內(nèi)分泌因子也發(fā)揮了促進(jìn)血管新生、維持門靜脈高壓的作用［22］，針對病因和抗纖維化治療可使膠原降解、肝細(xì)胞再生，使得肝小葉結(jié)構(gòu)重建和門靜脈高壓減輕，促進(jìn)再代償?shù)陌l(fā)生。Bedossa教授［21］認(rèn)為伴隨著肝功能好轉(zhuǎn)和門靜脈高壓改善的肝硬化逆轉(zhuǎn)與膠原降解、肝細(xì)胞再生及肝小葉結(jié)構(gòu)重建相關(guān)。失代償期患者常合并不同部位感染，腸道菌群異位、失調(diào)等也可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥。另外有研究［23］表明門靜脈高壓程度的不同使得代償期患者的白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等炎癥因子水平顯著低于失代償期的患者。

上述肝硬化再代償機(jī)制顯示了促進(jìn)肝硬化失代償逆轉(zhuǎn)的因素，由于現(xiàn)有關(guān)于再代償?shù)难芯枯^少，無法準(zhǔn)確地說明再代償機(jī)制，故還需要大量的研究來論證再代償機(jī)制，以便更好地觀察肝硬化再代償患者的臨床表現(xiàn)及特點，為肝硬化治療帶來更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 肝硬化再代償?shù)挠绊懸蛩?/h2>

盡管上面闡述了再代償?shù)臋C(jī)制，但仍需要進(jìn)一步研究以確定哪些因素有助于或阻礙再代償?shù)倪M(jìn)展，以便更好地進(jìn)行肝硬化治療。

再代償?shù)年P(guān)鍵預(yù)測因素之一是肝病的嚴(yán)重程度［24］。該因素具有兩個關(guān)鍵的臨床意義：首先，應(yīng)定期和持續(xù)評估疾病的嚴(yán)重程度，以確定正在康復(fù)的患者。其次，基線時疾病的嚴(yán)重程度提示了充分篩查和早期治療啟動的必要性，以減少首次出現(xiàn)失代償性肝硬化的患者比例。有研究表明實現(xiàn)再代償?shù)牡诙€因素是性別（女性）［25］，未來的研究應(yīng)評估這一影響因素的確切機(jī)制，是否與內(nèi)分泌和激素信號等相關(guān)。影響再代償?shù)牡谌齻€因素是門靜脈高壓的嚴(yán)重程度［26］，門靜脈高壓是疾病進(jìn)展的已知驅(qū)動因素，并在肝臟結(jié)構(gòu)和功能變化的基礎(chǔ)上發(fā)展［27］。有研究［28］表明通過非選擇性β受體阻滯劑治療降低門靜脈高壓，可降低首次肝功能失代償?shù)目赡苄浴?/p>

除了上述因素外，全身炎癥、血管生成可促進(jìn)肝臟再代償。Monteiro等［29］一項研究強(qiáng)調(diào)了全身炎癥的潛在作用。因此，為了促進(jìn)和維持再代償，可將炎癥的改善作為未來潛在的治療目標(biāo)之一。另外已有實驗［30］證據(jù)表明血管內(nèi)皮生長因子是肝組織修復(fù)和纖維化消退所必需，Salehi等［31］也發(fā)表了關(guān)于血管生成可能參與再代償?shù)倪M(jìn)一步證據(jù)。

5 肝硬化再代償領(lǐng)域未來的挑戰(zhàn)

5.1 深層次的臨床與基礎(chǔ)研究 由于Baveno Ⅶ標(biāo)準(zhǔn)的新穎性，目前關(guān)于肝臟再代償?shù)臄?shù)據(jù)依然有限，這些數(shù)據(jù)大多是初步的，并且主要基于移植登記，與以往研究比較，可能會因再代償?shù)漠愘|(zhì)性定義而產(chǎn)生偏差。因此，迫切需要更深層次的臨床與基礎(chǔ)研究以解答該領(lǐng)域相關(guān)問題。

在臨床研究層面，對于再代償所涉及的肝功能改善的確切閾值仍無統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)Baveno Ⅶ，肝臟再代償?shù)牡谌齻€要求是肝臟功能的持續(xù)改善［32］。雖然在絕大多數(shù)患者中，成功地抑制或治愈病因后，肝臟是否會出現(xiàn)再代償，可能取決于肝功能的改善情況，但Baveno Ⅶ標(biāo)準(zhǔn)未定義從失代償變?yōu)樵俅鷥斔鶇⒖嫉母喂δ苤笜?biāo)的確切閾值。在最近的一項多中心研究中，Wang等［24］根據(jù)Baveno Ⅶ的標(biāo)準(zhǔn)前瞻性評估了HBV相關(guān)肝硬化的肝臟再代償，并提出MELD降至10以下和/或肝功能參數(shù)改善至Child-Pugh A級（白蛋白＞35 g/L，INR＜1.5以及膽紅素＜34 μmol/L）作為肝功能改善的適當(dāng)閾值。在這項研究中，283例患者完成了120周的隨訪，其中有159例患者在隨訪120周時仍然達(dá)到了腹水和HE的持續(xù)性消失，并符合上述肝功能改善的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在該研究中，有56.2%（159/283）的患者符合Baveno Ⅶ定義的再代償。該研究是圍繞肝功能改善的截斷值較早的探索，具有重大的臨床價值。然而，該研究僅納入了由于乙型肝炎導(dǎo)致肝硬化失代償?shù)幕颊撸虼耍@些標(biāo)準(zhǔn)能否推廣到其他肝硬化病因的患者，需要進(jìn)一步驗證，未來的研究將有必要更精確地界定不同病因背景下肝硬化再代償所參考的肝功能指標(biāo)的確切閾值。

此外，對于肝硬化再代償患者的長期預(yù)后，目前仍知之甚少。這些患者可能已經(jīng)治愈或抑制了潛在的病因，目前正在康復(fù)中，肝功能有顯著改善但尚未滿足所有的再代償標(biāo)準(zhǔn)，對此需要建立標(biāo)準(zhǔn)以幫助臨床醫(yī)生識別可嘗試安全停用利尿劑或抗HE治療的時機(jī)［33］。

在基礎(chǔ)研究方面，需要進(jìn)一步闡明肝臟再代償?shù)臐撛跈C(jī)制與自然病程，評估再代償?shù)挠绊懸蛩兀约白C明失代償通路的病理生理學(xué)逆轉(zhuǎn)等，并探索疾病消退的分子機(jī)制。

5.2 NAFLD背景下的再代償定義 根據(jù)Baveno Ⅶ共識的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)語“肝硬化再代償”僅限于應(yīng)用在病因明確且可以靶向治療的情況下。肝硬化病因的成功根除與明顯的臨床癥狀改善有關(guān)，也是實現(xiàn)再代償必須滿足的重要標(biāo)準(zhǔn)。Baveno Ⅶ共識聲明對ALD肝硬化的病因?qū)W治療（戒酒）、HCV相關(guān)肝硬化的病因?qū)W治療（獲得SVR）以及HBV相關(guān)肝硬化的病因?qū)W治療（抑制病毒復(fù)制）提供了明確定義［34］。然而，該共識對其他類型的肝病病因的成功治療缺乏明確標(biāo)準(zhǔn)。因此，從病因?qū)W的角度來說，肝硬化再代償標(biāo)準(zhǔn)在當(dāng)前臨床使用上主要受到非病毒病因性肝病（如NAFLD）的限制。此外，在具有多種重疊病因的肝病患者中，成功的病因?qū)W治愈的定義仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。對于非酒精性脂肪性肝炎患者病因?qū)W治愈的定義尤其具有挑戰(zhàn)性，因為NASH的病理生理學(xué)受到多種因素相互作用的影響，疾病本身的定義仍是一個持續(xù)爭論的話題［33］。然而，目前全球肥胖和NASH患病率不斷增加，因此迫切需要明確的定義［34］。考慮到一旦肝硬化患者合并NAFLD后代謝危險因素的動態(tài)變化，在目前以病原學(xué)是否得到有效管理的背景下，科學(xué)地來定義NAFLD相關(guān)肝硬化的再代償將是一個挑戰(zhàn)。

5.3 倫理挑戰(zhàn) 除了成功的病因治療外，完全和持續(xù)地消除失代償期肝硬化的所有癥狀（即腹水和HE），并在12個月內(nèi)沒有任何門靜脈高壓出血事件，是患者被診斷為再代償性肝硬化的必要條件［24］。然而，在失代償?shù)牟±砩頉]有逆轉(zhuǎn)的情況下，臨床再代償肝硬化患者未來仍有失代償?shù)娘L(fēng)險，并且原發(fā)性肝癌的風(fēng)險可能不會真正改變［3］。此外，再代償?shù)淖匀徊〕膛c長期預(yù)后還在研究階段，目前還不清楚患者的長期疾病結(jié)局。因此，在肝移植環(huán)境中采用再代償?shù)母拍羁赡苡衅渥陨淼膫惱韱栴}，尤其是在那些使用疾病特異性評分來決定移植時機(jī)的國家，患者被診斷為“肝硬化再代償”可能會導(dǎo)致患者從移植名單中除名。即使是這些患者，繼續(xù)監(jiān)測也很重要。基于此，臨床醫(yī)生應(yīng)在目前有限的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎使用該術(shù)語來識別和管理患者。

6 總結(jié)

綜上所述，肝硬化再代償概念的提出，表明了動態(tài)預(yù)測失代償預(yù)后理念的更新，現(xiàn)有的科學(xué)研究是大部分基于代償期和失代償期肝硬化，但對于肝硬化再代償?shù)拈L期結(jié)果和預(yù)后情況知之甚少。現(xiàn)有研究已報道肝硬化失代償?shù)尿?qū)動因素，通過減少或控制這些驅(qū)動因素可以抑制肝硬化的發(fā)展，甚至可以促進(jìn)肝硬化再代償，但肝硬化再代償?shù)木唧w機(jī)制仍不確定，還需更多的研究證據(jù)進(jìn)一步探索。此外，肝硬化再代償?shù)倪m用性挑戰(zhàn)和倫理挑戰(zhàn)也需要得到解決。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馮鞏、宋娟娟、任藝琳、張子怡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，資料分析，撰寫論文；馬永紅、葉峰、賀娜參與修改論文；馮鞏、彌曼、李雪萍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。