代謝相關脂肪性肝病與2型糖尿病的關系及共病機制研究進展

陳兆斌， 黃麗媛， 王炳元， 施軍平， 張晶

1 濟寧醫學院臨床醫學院， 山東 濟寧 272000； 2 中國醫科大學附屬第一醫院老年消化內科， 沈陽 110000； 3 杭州師范大學附屬醫院肝病科， 杭州 310000； 4 濟寧醫學院附屬醫院消化內科， 山東 濟寧 272000

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）是指在排除其他慢性肝病的必要條件下，基于肝臟脂肪變性同時又至少合并了超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代謝功能障礙等3項之一的慢性疾病［1］。T2DM是由多種病因導致的體內胰島素分泌不足或者機體不能有效利用胰島素，從而出現血糖水平持續增高，導致糖代謝異常及相關代謝紊亂。隨著生活方式和飲食條件的轉變，MAFLD和T2DM的患病率不斷上升，二者患病趨勢大致平行，且關系緊密、相互作用、相互影響，其具體機制目前尚未明確，本文將二者關系及可能的機制進行綜述。

1 MAFLD和T2DM的相互關系

通過流行病學調查發現，MAFLD和T2DM之間存在著密切的關系，兩者互為因果，呈惡性循環。據統計，MAFLD在正常人群中患病率約25%，而在T2DM患者中患病率高達70%［2］；T2DM在正常人群中患病率約11.2%，而在MAFLD患者中患病率高達22.51%，并且隨著MAFLD疾病的進展，T2DM發病風險會進一步增大［3-4］。MAFLD會引發胰島素抵抗（IR）以及糖脂代謝改變等，被認為是T2DM的高危人群，隨訪發現，與非MAFLD人群比較，MAFLD患者10年后T2DM的發生率12.5%，而在不存在MAFLD的人群中T2DM的發生率僅為2.5%［5］。一項縱向研究［6］發現，MAFLD先于T2DM發展，可能對T2DM早期起到預測作用。Adams等［7］研究發現，隨著MAFLD的改善或消退，T2DM的發病風險出現降低趨勢。另外，研究證實，MAFLD合并T2DM患者較不合并T2DM患者，脂肪肝表現更嚴重，甚至發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一項分層分析顯示，T2DM患者中NASH患病率大大升高，全球患病率可高達37.3%（95%CI：24.7%～50.0%）［8］。Portillo-sanchez等［9］發現在103例血漿轉氨酶正常的T2DM患者中，MAFLD的患病率高達50%，并且其中大約一半的患者進展為NASH，遠高于預期。通過回顧性隊列研究發現，T2DM中MAFLD的年齡調整相對風險比非糖尿病人群高出約5.36倍，T2DM會加快MAFLD的進展，影響患者的生命質量［10］。

2 MAFLD和T2DM的相互作用機制

2.1 胰島素抵抗（IR） IR是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，被認為是許多現代疾病的致病驅動因素，包括代謝綜合征、動脈粥樣硬化、MAFLD和T2DM［11］。在IR狀態下，胰島素可能與受體發生結合障礙或信號轉導異常，進而使胰島素功能下降、血糖水平持續升高，導致T2DM的發生發展。肝臟是調節機體糖、脂質代謝平衡的關鍵器官，研究表明，MAFLD患者肝臟脂肪變本身以及進一步的成脂性改變和肝功能減退、肝臟內炎癥損傷均有可能誘發和加劇IR，促進T2DM的發生與發展。MAFLD患者持續增高的游離脂肪酸（free fatty acids，FFA），導致細胞內脂質代謝產物二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）增多，激活肌肉細胞內蛋白激酶θ（protein kinase θ，PKCθ），抑制胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）酪氨酸磷酸化，使肌肉細胞葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）對葡萄糖的轉運能力減弱，從而影響肌肉細胞對葡萄糖的轉運功能，加劇肌肉IR；肝細胞內增多的代謝產物DAG主要激活蛋白激酶ε（protein kinase ε，PKCε），活化的PKCε結合并阻斷胰島素受體底物2（insulin receptor substrate，IRS-2）酪氨酸磷酸化，從而抑制肝糖原合成以及促進糖異生，加重肝IR［12-13］。另外，脂聯素具有改善IR、促進能量消耗、調節脂肪代謝等生理作用［14］。研究［15-17］表明，與正常人相比，MAFLD患者的血清脂聯素和肝胰島素受體底物2 mRNA水平較低，引起胰島素敏感性降低，IR增強，進而使得糖代謝發生異常、血糖升高，最終導致T2DM的發病。

循環中的FFA是MAFLD患者肝臟脂肪堆積的主要來源。在生理情況下，血漿FFA水平空腹時較高，進食后分泌增加的胰島素可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，產生抗脂解作用導致血漿FFA下降。T2DM患者存在外周IR，胰島素對脂肪組織的抗脂解作用減弱，繼而通過增加肝臟中脂肪酸的含量，引發肝細胞功能障礙、炎癥、氧化應激，促進MAFLD的進展［17］。Ahmed等［17］發現氧化鋅納米顆粒負載木犀草素可通過調節PI3K/AKT/FoxO1通路改善糖尿病大鼠IR，從而緩解MAFLD的進展。另外，T2DM患者IR增強，高血糖、高胰島素水平可通過激活碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）等相關基因的表達，刺激細胞內糖酵解，驅動肝臟新生脂肪生成，造成肝臟脂肪酸來源過度，誘發或促進MAFLD的進展［18］。

2.2 炎癥 MAFLD和T2DM的發生發展均與炎癥息息相關。炎癥通過引起氧化應激（oxidative stress，OS），導致肝細胞死亡和組織損傷，造成線粒體功能下降，FFA大量積累，進而形成脂肪變性，促進MAFLD的發生［19］。炎癥還可以通過炎癥細胞、炎癥因子等在胰島素信號傳導、胰島素敏感性和IR中起著至關重要的作用，誘導并促進T2DM。研究發現，NF-κB通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路在MAFLD和T2DM中起重要作用，這些炎癥途徑可被多種促炎因子、模式識別受體、FFA等激活。MAFLD患者肝臟中過量的FFA可以通過激活NF-κB通路及下游的炎癥信號，引起肝臟炎癥狀態，抑制胰島素信號傳導，導致IR，進而促進T2DM的發生［20-21］；同時，過量的FFA可導致細胞氧化能力超載，產生DAG和神經酰胺，激活JNK炎癥途徑，使胰島素敏感性降低并抑制胰島素信號傳導，加劇IR，從而促進T2DM的發生發展［22-23］。另外，肝臟炎癥狀態下活化的IL-1β和IL-18等炎性細胞因子能夠誘導炎癥和免疫細胞浸潤，導致胰島β細胞損傷和功能障礙，造成胰島素缺乏，血糖持續升高，進而促進T2DM［24］。

T2DM患者持續的高血糖水平會影響肝臟炎癥，促進肝纖維化和脂質蓄積，導致MAFLD的發生和發展。研究［25-26］顯示，T2DM患者中促炎細胞因子TNF-α的水平升高，能夠激活NF-κB炎癥信號通路，使FFA增多，形成脂肪變性，促進MAFLD的發展。另外，研究［27］發現，與正常大鼠相比，T2DM大鼠肝組織中炎癥因子IL-6表達上調，通過激活p38MAPK/IL-6信號通路，造成糖脂代謝紊亂，脂肪在肝臟中大量蓄積，肝臟出現廣泛脂肪變性，進一步加劇MAFLD的發生發展。Hendawy等［28］對T2DM合并MAFLD的大鼠應用維達格列汀治療后，NF-κB、JNK和TNF-α等炎癥因子的水平顯著降低，肝臟炎癥狀態和脂肪變性得到有效改善，纖維化標志物轉化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）和α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達也大大降低，從而有效緩解T2DM合并MAFLD的進展。

2.3 肝細胞因子 肝細胞因子是由肝臟分泌的蛋白質，能夠參與調節糖、脂代謝，與MAFLD和T2DM存在密切聯系。研究［29］表明，一些肝細胞因子通過調控肝臟的糖脂代謝酶表達，肝臟脂質生成和聚集等途徑阻礙或促進MAFLD的形成；還可以通過調控胰島素信號途徑、胰島素敏感性和IR，來調節T2DM的發生發展［30-31］。

MAFLD患者脂肪過度沉積，肝臟發生脂肪變性，許多肝細胞因子也會發生變化，如：胎球蛋白A（Fetuin-A）是一種主要由肝臟分泌的血清糖蛋白，在MAFLD患者體內呈高表達，能通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶，降低脂聯素表達和增加炎性細胞因子表達，加劇IR，誘導T2DM的發生發展［30］；肝細胞因子芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）在MAFLD患者中表達增加，過量的ARSA通過調節肝臟硫酸鹽和溶血磷脂代謝，減少溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，LP）和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）分泌，改善骨骼肌胰島素敏感性，從而阻礙T2DM進展［31］。另外，T2DM患者中肝細胞因子硒蛋白P（selenoprotein P，SeP）的水平明顯升高，過量的SeP可以通過SePP1/apoER2通路，加劇IR、肝臟細胞炎癥反應和氧化應激，從而使肝臟組織中脂肪酸大量積累，出現廣泛脂肪變性，引起MAFLD的發生發展［32-34］。T2DM和MAFLD患者血漿成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）明顯升高，FGF21通過下調脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）和轉錄因子固醇調節元件結合蛋白1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）的表達，降低肝臟和外周血甘油三酯水平，緩解肝臟脂肪變性，改善MAFLD；FGF21還能通過加強過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）活性，增加胰島素敏感性，降低血糖，改善T2DM［33，35］。

2.4 細胞衰老 近年來研究［36］表明，細胞衰老是促進MAFLD發生、發展的關鍵因素，而T2DM的發病也與細胞衰老密切相關，通過改善細胞衰老可能為二者的預防和治療提供新的方向。細胞衰老是指細胞不可逆性喪失復制能力，在衰老過程中，細胞會發生改變，包括端粒縮短、核區域擴大、基因組和線粒體DNA損傷，導致不可逆的細胞周期停滯和促炎細胞因子的分泌。國內外多項研究［37-38］證實，MAFLD和T2DM患者衰老細胞數量明顯增加，并且與疾病預后有關。衰老的肝細胞線粒體失去了有效代謝脂肪酸的能力，會促進肝臟脂肪積累，驅動肝臟脂肪變性，導致MAFLD的發生［39］。另外，肝細胞衰老可通過激活p53-p21途徑，引起脂肪堆積，炎癥和纖維形成，誘導MAFLD的形成［40］；p53-p21途徑還能夠抑制脂肪細胞分化，肝酶生成障礙或活性減弱，胰島素拮抗物降解減少，導致肝臟對葡萄糖的利用障礙，且衰老的肝細胞中與胰島素結合發揮作用的受體數目減少，使胰島素作用減弱，IR加劇，從而導致血糖升高，促進T2DM的發生發展［41］。另外，衰老細胞還能通過分泌衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）引起胰島β細胞功能障礙、IR和脂質代謝異常，導致脂質和血糖升高，進而影響MAFLD和T2DM的發生發展［42-43］。

通過清除衰老細胞，可有效防止脂肪變性、改善葡萄糖穩態和胰島素敏感性，控制MAFLD和T2DM的進展。研究［44］發現，在小鼠體內、外可溶性環氧化物水解酶/環氧化酶2雙重抑制劑PTUPB，可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢復自噬，減輕小鼠肝細胞衰老從而緩解MAFLD進展。另外，在飲食誘導的肥胖和糖尿病前期小鼠中，通過他莫昔芬治療消除衰老細胞后，肝臟脂質積聚減少，脂肪變性顯著降低，肝臟胰島素敏感性增加，MAFLD和T2DM得到有效改善［45］。

3 總結與展望

MAFLD和T2DM存在密切聯系，互為因果、相互影響，可以通過IR、肝細胞因子、炎癥和細胞衰老等相關機制促進或緩解疾病的進展（圖1）。有關MAFLD和T2DM兩者關系的研究成果必將為其治療開辟新方向，提供新思路。但目前MAFLD和T2DM共病治療藥物非常有限，并且存在一定副作用，因此進一步綜合地探索二者共病機制以及開展相關藥物的研究，在MAFLD和T2DM共病防治中具有重要的應用前景。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳兆斌負責查閱文獻和撰寫論文；張晶負責課題設計，修改論文；黃麗媛負責收集及分析文獻資料；王炳元擬定寫作思路；施軍平指導撰寫文章并最后定稿。