抑郁癥自殺未遂者的痛苦逃避與背外側前額葉?腦島有效連接特征*

郝子雨 李歡歡 林亦軒

(中國人民大學心理學系, 北京 100872)

1 引言

全球每年大約有70 萬人死于自殺, 占所有死亡人數的4% (WHO, 2021)。抑郁癥是自殺的重要風險因素。在全球范圍內, 抑郁癥患者終生自殺死亡率為19.7% (Wasserman et al., 2021)。中國抑郁癥患者自殺意念和自殺未遂的終生發生率分別為53.1%和23.7% (Dong et al., 2019), 然而, 10%的自殺死亡者無任何精神疾病的診斷(Wasserman et al.,2021), 自殺行為的發生與否并不簡單地取決于精神疾病的存在或癥狀的嚴重程度(Mann & Rizk,2020)。因此, 在精神疾病癥狀(抑郁)和自殺之間可能存在更重要的預測因素。Shneidman (1993)認為心理痛苦是自殺發生的必要條件, 而抑郁只是解釋自殺的二級因素。心理痛苦在抑郁與自殺的關系起著完全中介作用(Calati et al., 2022; Montemarano et al., 2018)。

心理痛苦是個體感受到恐懼、絕望、恥辱、悲傷、內疚和孤獨等的內省體驗, 也是一種復雜的負性情緒狀態(Shneidman, 1993)。有一項元分析指出,有自殺未遂史精神疾病患者的心理痛苦水平顯著高于無自殺未遂史組, 并且心理痛苦和自殺意念、自殺未遂顯著正相關(Ducasse et al., 2018)。一項以大學生為研究對象追蹤4 年的縱向研究也發現, 在基線期和4 年后的隨訪中, 心理痛苦均能顯著預測自殺意念, 而抑郁和無望感則不能(Montemarano et al., 2018)。新近一項針對大學生自殺未遂的網絡分析結果表明, 與抑郁、焦慮和習得自殺能力相比,心理痛苦是中介中心性和接近中心性最高的節點。抑郁與自殺未遂的直接相關并不顯著, 而是通過心理痛苦間接影響自殺未遂(Calati et al., 2022)。以上研究結果提示, 心理痛苦是識別自殺未遂的關鍵心理變量, 且預測效能具有跨時間的穩定性。

Li 等(2014)提出心理痛苦三因素模型, 將心理痛苦視為一個動態加工過程, 包括對誘發痛苦情境(如喪親、社會拒絕)的認知評價(痛苦喚醒)、痛苦引發的心身反應(痛苦體驗)和逃避痛苦的動機趨向(痛苦逃避)。與抑郁(對積極刺激喪失愉悅體驗或者是缺乏追求積極刺激的動機)不同, 心理痛苦強調的是個體對消極刺激的過度負性反應。具體而言,痛苦喚醒和痛苦體驗分別是對消極刺激(痛苦情境)的認知反應、心理和生理反應。痛苦逃避是在高水平痛苦體驗的基礎上, 個體產生的以自殺作為逃避痛苦唯一手段的動機趨向, 是該模型的核心成分。在青少年和抑郁癥患者中, 均存在低痛苦組、痛苦體驗組(高痛苦體驗、低痛苦逃避)和痛苦逃避組(高痛苦體驗、高痛苦逃避)三種潛在類別。青少年痛苦逃避組發生自殺未遂的比例是痛苦體驗組的23.07 倍(Sun et al., 2022), 抑郁癥患者中痛苦逃避組發生自殺未遂的比例是痛苦體驗組的3.6 倍(Hao et al., 2023)。在美國和葡萄牙社區人群、大學生人群和國內大學生人群中, 痛苦逃避均能顯著預測自殺意念(Campos et al., 2019; Campos et al., 2020; Li et al., 2017), 在抑郁癥患者中, 痛苦逃避也是唯一顯著預測自殺未遂的變量(Li et al., 2014)。ROC 分析顯示, 痛苦逃避對有和無自殺未遂史抑郁癥患者的分類效能顯著優于抑郁、無望感、痛苦喚醒和痛苦體驗(Sun et al., 2020)。在采用機器學習算法構建的抑郁癥自殺未遂和大學生自殺意念的多模態分類模型中, 痛苦逃避在模型最優特征集的重要性中均排序第一, 抑郁未進入自殺未遂分類模型重要特征集, 在自殺意念分類模型中排序第二(Hao et al.,2023; 孫芳 等, 2022)。綜上, 痛苦逃避作為模型中的動機成分與自殺的關系更為密切, 且對臨床、非臨床人群的自殺意念和自殺未遂的預測效能顯著優于抑郁, 但還缺乏神經影像學證據進一步支持。

在影像學研究上, 與快感缺乏這一抑郁癥的核心癥狀相對應, 抑郁癥的腦機制研究更多集中在獎賞環路功能缺陷、或者情緒調節關鍵腦區的功能障礙或結構損傷上。研究結果顯示, 與健康對照組相比, 抑郁癥患者在獎賞環路的尾狀核和腹側紋狀體(Pizzagalli et al., 2009; Wacker et al., 2009), 情緒調節關鍵腦區背外側前額葉(Dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)表現出灰質體積的萎縮(Dai et al.,2019)。在任務態下, 與健康對照組相比, 抑郁癥患者在金錢獎勵延遲任務的期待和反饋階段表現出眶額皮層(Orbital frontal cortex, OFC)、腦島、紋狀體以及丘腦的低激活(Dichter et al., 2010; Ossewaarde et al., 2011)。在編碼負性詞匯和面孔時, 抑郁癥患者的腦島和紋狀體表現高激活(van Tol et al.,2012)。在情緒調節任務下, 抑郁癥患者使用認知重評策略時在 dlPFC、前扣帶回(Anterior cingulate cortex, ACC)、楔葉表現出低激活, 以及杏仁核和腹外側前額葉連通性的減弱(Fitzgerald et al., 2019)。與抑郁不同, 自殺是一種風險決策和目標導向性行為, 與個體的沖動性也有著密切關系。因此, 自殺的腦機制研究主要關注決策判斷、認知控制和行為調整相關神經環路的功能和結構障礙。以往研究表明, 與無自殺未遂史者相比, 有自殺未遂史抑郁癥患者的OFC、ACC 和杏仁核等腦區的灰質體積更大(Kang et al., 2020), ACC 與腦島、腦島與內側OFC之間的功能連接更強(Qiu et al., 2020), 且腦島和內側OFC 的功能連接水平與痛苦逃避、自殺未遂次數呈顯著正相關(甄子昂 等, 2021)。在情感激勵延遲任務的懲罰條件下, 有自殺未遂史抑郁癥患者表現出外側OFC 高激活(陳鈺瑩 等, 2022)。由此可見,抑郁癥的腦機制中更多表現為獎賞環路的關鍵腦區萎縮及額?邊緣系統自下而上連接的鈍化。自殺腦機制則主要涉及認知控制和痛苦加工腦區(腦島、OFC、杏仁核)、決策腦區(ACC)灰質體積代償性增大及它們之間增強的異常交互模式。

值得注意的是, 痛苦加工的神經基礎與自殺腦機制存在明顯重疊。依據心理痛苦三因素模型(Li et al., 2014), 心理痛苦作為一種復雜的、內省負性情緒體驗, 涉及到認知評價、心身反應和動機趨向的不同成分, 其腦機制則主要涉及疼痛加工、動機和決策環路的功能和結構障礙。有研究提出, “痛苦矩陣”是大腦中負責疼痛信息加工的復雜腦網絡, 包含外側環路(初級和次級感覺皮層、丘腦和杏仁核)和內側環路(OFC、ACC、腦島、杏仁核和丘腦), 前者主要負責疼痛的軀體信息, 后者主要處理疼痛的情感信息(Morton et al., 2016)。內側環路被認為是心理痛苦的神經基礎(Rizvi et al., 2017)。新近一項研究發現, 以內側環路關鍵腦區作為感興趣區構建的自殺未遂分類模型的準確性(85%)顯著優于自殺相關腦區(包括雙側楔前葉、顳上回、內側額上回、梭狀回、尾狀核) (75%)和對照腦區(包括雙側角回、舌回、海馬旁回、距狀回、緣上回) (62%)。并且, 以內側環路作為輸入特征集構建的自殺未遂分類模型與痛苦逃避分類模型的重要特征集存在重疊(Hao et al., 2023)。上述研究提示痛苦加工關鍵腦區的異常模式是有無自殺未遂者的有效區分特征。然而, 前述研究多基于腦區激活水平、功能連接以及灰質結構指標, 缺乏對功能連接方向信息探索, 難以反映在自殺腦機制中, 痛苦矩陣內側環路關鍵腦區之間的自上而下或自下而上交互模式。且前期研究基于單一腦區或單一神經環路, 也難以反映自殺腦機制中大腦以網絡形式的加工模式。

大腦以網絡的形式共同執行某些特定功能, 每個網絡都由一組不同的皮層和皮層下區域構成(Menon & D'Esposito, 2022)。基于網絡比基于單一腦區的研究結果較少受到大腦自然異質性和噪聲的影響, 可以提高研究結果的可重復性(Taylor et al., 2021)。因此, 從腦網絡角度探索自殺腦機制中的痛苦加工模式十分必要。心理痛苦三因素模型將心理痛苦劃分為認知成分、情感成分和動機成分。痛苦矩陣的內側環路主要涉及情感成分的加工過程。痛苦喚醒是認知成分, 對個體以往痛苦情境的認知評價, 以過去負性事件的回憶為基礎, 與海馬的功能密切相關。因為海馬作為邊緣系統的組成部分, 主要參與情緒記憶的編碼、儲存和提取過程(Roll et al., 2015)。痛苦逃避則是動機成分, 與認知控制腦區功能密切相關, 而dlPFC 是進行自上而下認知控制的核心節點(Menon & D'Esposito, 2022)。此外, dlPFC、海馬與內側環路的關鍵腦區存在復雜的纖維連接, 包括dlPFC 與OFC 通過上縱束連接,海馬、ACC 和杏仁核通過扣帶束連接(Sharma et al.,2023), 符合將這些腦區識別為一個腦網絡的基本原則(Menon & D'Esposito, 2022)。因此, 本研究將痛苦矩陣內側環路的關鍵腦區(OFC、ACC、腦島、杏仁核和丘腦)、海馬和dlPFC 定義為“痛苦網絡”,作為考察心理痛苦三因素模型加工模式的感興趣區。

以往研究顯示, 痛苦體驗的加工過程是自下而上的, 高水平痛苦體驗表現為丘腦投射到腦島、ACC 的功能連接增強; 而痛苦體驗的抑制是自上而下的, 表現為前額葉顯著激活, 進而抑制丘腦與中腦的功能連接(Morton et al., 2016)。此外, ACC 接收來自OFC 的信息輸入, 這兩個腦區既是情感反應產生的神經基礎(Roll, 2019), 兩者的功能連接在調節情緒情感過程中也起重要作用(Kulkarni et al.,2005)。當個體接收到愉悅刺激時, 會改變內側OFC的連通性, 通過OFC 對ACC、腦島自上而下的調控抑制痛苦情緒的產生(Becker et al., 2017)。痛苦喚醒的加工機制可能是海馬體的顯著激活, 以及海馬體與ACC 的功能連接增強。可能的原因是, 一方面海馬與ACC 存在結構上的連接, 共同參與對情緒信息的認知加工。另一方面, 有自殺未遂史的個體在回憶既往自殺經歷時, 會顯著激活 OFC、ACC、海馬和杏仁核(Reisch et al., 2010)。上述研究結果提示海馬到ACC 自下而上的功能連接增強反映了既往事件誘發痛苦認知評價的過程。痛苦逃避的加工機制主要由認知控制腦區負責。額頂網絡和反應抑制環路是認知控制動態加工的神經基礎(Menon & D'Esposito, 2022)。額頂網絡的核心節點包括dlPFC 和后頂葉皮層, 該網絡是認知控制樞紐,也是連接大腦中各個網絡的活動中樞(Menon &D'Esposito, 2022; Seeley et al., 2007)。Cohen 等人(2014)發現, 在執行高水平的認知控制時, 額頂網絡中dlPFC 和后頂葉皮層的功能連接會增強。在個體執行認知控制來抑制非適應性行為時, 由dlPFC發出抑制信號, 傳達給下丘腦核, 再通過蒼白球將抑制信息返回到運動皮層, 完成對行為的調控(Corbetta & Shulman 2002)。此外, 在認知控制過程中, 腦島與dlPFC 的激活具有時間上的一致性, 腦島作為凸顯網絡的重要節點, 主要是參與對抑制信號的覺察(Cai et al., 2014)。腦島是邊緣系統的核心節點參與調控情緒, 輔助dlPFC 共同完成認知控制(Uddin, 2015)。上述研究結果提示, 腦島和dlPFC作為認知控制的關鍵腦區, 痛苦逃避的加工機制可能與dlPFC 到腦島、ACC 和丘腦自上而下認知控制減弱有關。然而, 對自殺腦機制中痛苦加工模式探索缺乏關鍵腦區之間功能連接的方向信息。

有向的功能連接被稱為有效連接, 考察的是腦區彼時時間序列是否能顯著預測現時時間序列, 反映大腦區域之間動態影響的過程, 以Granger 因果分析(Granger causality analysis, GCA)為代表(Friston et al., 2013)。與傳統功能連接相比, 有效連接考慮了大腦動態變化的過程, 并且能夠基于靜息態數據提供功能連接的方向信息, 更加適合驗證自殺未遂者痛苦網絡中的交互作用模式。以往GCA 多用于探索生理疼痛加工過程, 例如, 頭痛患者組從杏仁核到顳上回和中央前回的有效連接顯著低于健康對照組, 這一有效連接特征是個體在重復疼痛經歷后發生的保護性、適應性改變; 而額下回到杏仁核的有效連接卻顯著高于健康對照組, 這一結果提示頭痛患者由于反復壓力或不愉快暴露而導致的一種過度應激狀態(Huang et al., 2021)。海馬到內側前額葉、腦島有效連接的增加反映了疼痛導致的個體更多不愉快體驗和認知評價(Zhu et al., 2021)。由于生理痛和心理痛在神經加工環路上的重疊(Morton et al., 2016), 也可將GCA 應用于探索高自殺風險者在痛苦網絡關鍵腦區之間異常的有效連接模式。

綜上所述, 本研究以抑郁癥患者為研究對象,以痛苦網絡為感興趣區, 采用GCA 方法, 探索有自殺未遂史抑郁癥患者的痛苦網絡各腦區之間功能連接的方向特征, 以及上述特征與痛苦逃避、痛苦體驗和痛苦喚醒的關系, 為痛苦加工異常涉及自殺腦機制提供實證支持。本研究假設如下：(1)有自殺未遂史的抑郁癥患者會表現出高水平的痛苦逃避動機, 痛苦網絡中會表現出認知控制關鍵腦區(dlPFC)對痛苦情緒和動機加工環路中皮層(OFC、腦島)和皮層下區域(杏仁核、海馬和丘腦)的自上而下有效連接減弱。因此, 患者難以對負性情緒和逃避動機引發的非適應行為做出有效調控, 這一自上而下的有效連接鈍化是患者高自殺風險的神經基礎。具體表現為：與無自殺未遂史者和健康對照組相比, 有自殺未遂史抑郁癥患者的痛苦逃避得分更高, 且從dlPFC 到OFC、腦島、皮層下區域的自上而下有效連接顯著減弱; 而這一有效連接與自殺未遂次數、痛苦逃避得分呈顯著負相關。(2)抑郁癥患者會表現出高水平的痛苦體驗和痛苦喚醒, 痛苦網絡中會表現出痛苦情緒加工環路中關鍵的皮層下區域(杏仁核、海馬、丘腦)對認知控制關鍵腦區(dlPFC)的自下而上有效連接增強。因此, 患者表現出對負性情緒的過度體驗, 這一自下而上的有效連接增強可能是患者高水平的痛苦體驗和痛苦喚醒的神經基礎。具體表現為：與健康對照組相比, 抑郁癥患者的痛苦體驗和痛苦喚醒得分更高, 且皮層下區域(杏仁核、海馬和丘腦)到OFC、腦島和dlPFC自下而上的有效連接顯著增強; 而這一有效連接與痛苦體驗, 痛苦喚醒得分呈顯著正相關。

2 研究方法

2.1 被試

本研究使用G-power 3.1 估算計劃樣本量。效應量設置為0.35, α 值設置為0.05, power (1 ? β)設置為0.85, 組數為3, 組間自由度為2, 協變量為2,計算出研究最小樣本量為93。

本研究獲得了中國人民大學心理學系倫理委員會的批準(22-005), 共納入104 名被試, 包括從醫院招募的69 名抑郁癥患者, 以及通過廣告形式在社區人群和大學人群中招募 35 名健康對照組(health controls, HCs)。所有被試自愿入組并簽署知情同意書。

抑郁癥患者的入組標準包括：(1)根據《精神障礙診斷與統計手冊(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition,DSM-5, American Psychiatric Association, 2013), 經精神科醫師診斷為抑郁癥; (2)年齡 16～45 歲;(3)Beck 抑郁量表第一版得分 > 17; (4)受教育年限≥ 9 年; (5)右利手。根據既往有和無自殺未遂史,患者分為有自殺未遂史組(Major depressive disorder with a history of suicide attempt, MDD-SA)25 人, 和無自殺未遂史組(Major depressive disorder without a history of suicide attempt, MDD-NSA) 48 人。

HCs 的入組標準包括：(1)年齡18～45 歲; (2)Beck 抑郁量表第一版得分 < 8; (3) Beck 自殺意念量表的當前自殺意念得分 < 2 且最嚴重時自殺意念得分 < 16; (4)受教育年限 ≥ 9 年; (5)右利手; (6)無自殺未遂史。

所有被試的排除標準包括：(1)有腦損傷或腦部器質性病變; (2)當前或既往有神經系統疾病; (3)與其他精神疾病或人格障礙共病; (4) IQ 得分 < 70;(5)接受過電休克治療; (6)有MRI 禁忌癥。

2.2 方法

2.2.1 測量工具

三維心理痛苦量表(Three-dimensional Psychological Pain Scale, TDPPS; Li et al., 2014)包含17 個條目, 三個維度“痛苦喚醒”、“痛苦體驗”和“痛苦逃避”。該量表采用Likert 5 點評分, 用來評估被試心理痛苦的水平, 得分越高心理痛苦水平越高。在本研究樣本中, 量表的Cronbach' α 系數為0.960, 痛苦喚醒、痛苦體驗、痛苦逃避三個維度的Cronbach' α 系數分別為0.910, 0.923, 0.931。

Beck 抑郁量表第一版(Beck Depression Inventory-I,BDI-I; Beck et al., 1993)是共21 個條目的自評量表,用來評估被試近兩周的抑郁癥狀。量表共包括21個條目, 采用Likert 4 點評分, 總分越高抑郁水平越高。在本研究樣本中, 量表的Cronbach' α 系數為0.957。

Beck 自殺意念量表(Beck Suicide Ideation Inventory, BSI; Beck et al., 1991)共19 個條目, 由當前自殺意念(Current suicidal ideation, BSI-C)和最嚴重時自殺意念(Suicidal ideation at one’s worst point,BSI-W)兩個分量表組成, 分別用來評估最近一周和既往最嚴重時的自殺意念嚴重程度。在本研究樣本中, BSI-C 和BSI-W 的Cronbach' α 系數均為0.936。

自殺未遂的結構化訪談。通過臨床醫師詢問并記錄患者有無自殺未遂史、以及自殺未遂次數。

2.2.2 功能核磁共振數據采集

功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)數據的采集在湘雅二醫院放射科的西門子3.0T 磁共振掃描儀上完成。先進行3D 結構像掃描, 排除被試腦部結構異常, 掃描的參數為：重復時間 = 1900 ms, 回波時間 = 3.01 ms, 視野 =256 mm × 256 mm, 矩陣 = 256×256, 層厚/間隔 =1 mm/0, 共176 個時間點, 耗時8 分8 秒。然后進行靜息態功能像掃描, 參數為：重復時間 = 2000 ms,回波時間 = 30 ms, 視野 = 220 mm × 220 mm, 矩陣 = 64×64, 層厚/間隔 = 4 mm/0, 共36 層240 個時間點, 耗時8 分6 秒。

2.2.3 功能核磁共振數據預處理

采用fMRI 的工具包DPARSF(Data Processing Assistant for the Resting-State fMRI; Yan & Zang,2010)對采集到的靜息態功能像數據經行預處理,首先去除數據的前十個時間點, 防止剛開始掃描被試狀態不好對整體數據質量的影響。其次, 進行時間矯正和頭動矯正, 并標準化到 MNI 模板進行3×3×3 的重采樣。之后, 進行6 mm 的高斯平滑, 去線性漂移和0.01～0.08 的帶通濾波, 并將全腦、腦脊液、白質的信號作為協變量構建線性回歸模型去除這些噪聲的影響。最后, 為防止頭動對數據質量的影響, 調用“Scrubbing”選項剔除逐幀位移(Framewise displacement, FD)大于0.2 的時間點。

2.2.4 痛苦網絡的種子點

如前言所述, 將痛苦網絡定義為：左右雙側dlPFC、外側OFC、內側OFC、ACC、腦島、丘腦、海馬和杏仁核。這些功能區所包含的解剖區以及具體坐標點見表1 所示, 所有解剖腦區和坐標點均來自蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)提供的解剖自動標記(Anatomical Automatic Labeling, AAL)模板(Tzourio-Mazoyer et al., 2002)。

表1 痛苦網絡種子點及坐標

2.2.5 GCA 分析

GCA 是一種基于多元線性回歸的方法, 用于研究一個時間序列的過去值是否能夠正確預測另一個時間序列的當前值(Granger, 1969)。GCA 應用于fMRI 數據來揭示腦區之間的因果關系, 闡明腦網絡中各腦區之間自上而下或自下而上的有效連接。本研究基于REST 插件中GCA 工具包對數據進行分析, 采用基于種子點(ROI-wise)的因果分析方法, 選用的種子點和坐標如表1 所示, 半徑為6 mm。選擇多元系數(multivariate coefficients)和基于系數的符號回歸(coefficient-based)算法。多元系數的分析方法將所有ROI 放在一個線性模型當中,同時考慮所有ROI 的影響, 這符合大腦網絡復雜交互的活動模式。每個ROI 依次作為X, 而剩下其他ROI 作為Y, 分別計算X 對Y 的線性影響(Fx→y)和Y 對X 的線性影響(Fy→x)。每個被試都會得到一個包含所有ROI 的有效連接矩陣。

2.3 統計分析

統計分析采用SPSS 23.0 對上述所得到的有效連接矩陣和人口學以及量表等線性數據進行方差分析, 比較MDD-SA、MDD-NSA 以及HC 三組之間的差異。對于分類數據采用卡方檢驗計算組間差異。所得到的p值均經過Bonferroni 校正。

3 結果

3.1 人口學和臨床量表數據組間比較

三組被試在性別[χ2(2, 101) = 7.17,p= 0.028,]和年齡[F(2, 101) = 4.59,p= 0.012,]上存在顯著差異。HC 組的男性所占比例顯著高于MDD-SA 組, MDD-NSA 組的年齡顯著大于HC 組。在之后的統計分析中, 性別和年齡作為協變量進行控制。

三組被試在臨床量表得分上也存在顯著差異。MDD-SA 組的BDI [F(2, 101) = 136.51,p< 0.001,]、BSI-C [F(2, 101) = 29.11,p< 0.001,]、BSI-W [F(2, 101) = 53.65,p< 0.001,]、TDPPS [F(2, 101) = 78.80,p< 0.001,]以及痛苦喚醒[F(2, 101) = 57.81,p< 0.001,]、痛苦體驗[F(2, 101) = 61.10,p< 0.001,]、痛苦逃避[F(2, 101) = 53.65,p< 0.001,]得分均顯著高于MDD-NSA 和HC 組, 且MDD- NSA組上述臨床量表分也顯著高于HC 組(見表2)。

表2 樣本人口統計學特征和臨床量表得分

3.2 痛苦網絡有效連接的組間比較

痛苦網絡各腦區之間路徑系數的方差分析結果顯示(見表3, 圖1)：與HC 和MDD-NSA 組相比,MDD-SA 組從右外側OFC 到左側海馬[F(2, 101) =3.27,p= 0.014,], 右側海馬到右側丘腦[F(2, 101) = 3.68,p= 0.008,], 左側杏仁核到右側杏仁核[F(2, 101) = 2.08,p= 0.088,]的有效連接較強, 而從右側dlPFC 到右側腦島[F(2,101) = 3.13,p= 0.018,]的有效連接較弱。

表3 痛苦網絡有效連接的組間差異

圖1 MDD-SA、MDD-NSA 組痛苦網絡的有效連接圖

與HC 和MDD-SA 組相比, MDD-NSA 組從左外側OFC 到左dlPFC [F(2, 101) = 2.65,p= 0.038,], 左側腦島到右側dlPFC [F(2, 101) = 2.47,p= 0.050,], 左側杏仁核到左側dlPFC[F(2, 101) = 3.02,p= 0.021,], 左側dlPFC到右外側OFC [F(2, 101) = 3.04,p= 0.021,]的有效連接較弱; 而從左側dlPFC 到左外側OFC [F(2, 101) = 3.51,p= 0.010,], 左內側OFC 到右內側OFC [F(2, 101) = 3.60,p= 0.009,]的有效連接較強。

MDD-SA 和MDD-NSA 組從右外側OFC 到左側dlPFC [F(2, 101) = 2.31,p= 0.063,], 右側腦島到右側dlPFC [F(2, 101) = 3.99,p= 0.005,]的有效連接弱于HC 組; 而從右側dlPFC(額中回)到右側dlPFC (中央前回) [F(2, 101) = 4.62,p= 0.002,], 右外側OFC 到左外側OFC[F(2, 101) = 4.71,p= 0.002,]的有效連接強于HC 組。

3.3 痛苦網絡有效連接與臨床量表的相關分析

在自上而下的有效連接指標上, 右外側 OFC和左側海馬的有效連接與痛苦逃避、自殺未遂的次數顯著正相關; 右側dlPFC 到右側腦島的有效連接與痛苦逃避, BSI-W 和自殺未遂次數顯著負相關(見圖2)。左側dlPFC 到左外側OFC 與BSI-C 顯著負相關。右側dlPFC 到左側丘腦的有效連接與BDI,BSI-W, 自殺未遂, TDPPS, 痛苦喚醒, 痛苦體驗以及痛苦逃避顯著負相關。

圖2 背外側前額葉到腦島有效連接的組間差異和相關分析

在自下而上的有效連接指標上, 右側海馬到右側丘腦的有效連接與BDI、自殺未遂顯著正相關。左側杏仁核到左側dlPFC 的有效連接僅與BDI 顯著負相關。右外側OFC 到左側dlPFC 以及左側腦島到右側dlPFC 的有效連接與BDI, 痛苦喚醒和痛苦體驗顯著負相關, 除此之外, 左側腦島到右側dlPFC 的有效連接還與TDPPS 顯著負相關。

在左右半球的有效連接上, 從右側dlPFC (額中回)到右側dlPFC (中央前回)的有效連接與BDI,自殺未遂, TDPPS, 痛苦喚醒和痛苦體驗顯著正相關。而右外側OFC 到左外側OFC 與BDI, 痛苦喚醒顯著正相關。結果詳見表4。

表4 有效連接與量表得分的相關分析(r)

4 討論

本研究以心理痛苦三因素模型為理論基礎, 基于痛苦矩陣內側環路進一步構建“痛苦網絡”, 從腦網絡的角度更全面地刻畫有自殺未遂史抑郁癥患者的痛苦加工機制。創新性采用Granger 因果分析的方法, 闡明抑郁癥自殺未遂者腦內“痛苦網絡”的有效連接模式。本研究結果顯示, 痛苦逃避是區分有和無自殺未遂史抑郁癥患者的關鍵行為學變量。自上而下的dlPFC 到腦島有效連接減弱是抑郁癥自殺未遂者的腦特征。這種鈍化的連接與痛苦逃避、自殺未遂次數和最嚴重時自殺意念顯著負相關, 而與抑郁相關不顯著。上述研究結果表明痛苦逃避相關的自上而下認知控制減弱可能是自殺腦機制的重要特征。該研究為痛苦逃避對自殺未遂的識別優于抑郁提供了神經影像學證據。

行為學結果顯示, MDD-SA 組的痛苦逃避得分顯著高于MDD-NSA 組和HC 組, 這與以往在大學生群體、社區群體和抑郁癥患者中的研究結果一致(Campos et al., 2020; Song et al., 2023; Sun et al.,2020)。提示高自殺風險的抑郁癥患者會表現出更高水平的心理痛苦體驗, 以及更強的痛苦逃避動機。可能的解釋是, 高水平的痛苦逃避反映出個體將自殺作為緩解極度痛苦體驗手段的強烈動機, 因而痛苦逃避水平越高, 自殺風險越高。此外, MDDSA 組在痛苦喚醒和痛苦體驗的得分上也顯著高于MDD-NSA 組, 與以往的研究結果存在差異(Li et al., 2014; Sun et al., 2020)。本研究中MDD-SA 組表現出痛苦逃避、痛苦體驗和痛苦喚醒三種成分共同增高的趨勢, 為痛苦喚醒在區分抑郁癥自殺高風險者的可能作用提供了依據, 也與近期一項在抑郁癥患者中的心理痛苦三因素模型潛在剖面分析結果一致(Hao et al., 2023)。

影像學結果顯示, MDD-SA 組右側dlPFC 到右側腦島自上而下的有效連接顯著弱于MDD-NSA和HC 組, 符合本研究假設, 也獲得以往間接證據的支持。例如, 在巴瑞特任務中, 與MDD-NSA 組相比, MDD-SA 組的腦島激活減弱, 并且腦島的激活水平與痛苦逃避顯著負相關(Ji et al., 2021)。在社會排斥任務中, MDD-SA 也表現出腦島的低激活(Olié et al., 2017)。由于dlPFC 是負責認知控制的關鍵腦區, 主要參與情緒的調節和維持, 抑制非適應性行為和沖動性行為, 并驅動適當的行為反應(Seminowicz & Moayedi, 2017)。腦島主要負責調控邊緣系統, 通過接收來自前額葉的認知控制信號共同參與認知和行為控制(Uddin et al., 2015)。dlPFC和腦島的功能連接增強可以抑制個體對疼痛的敏感性(Seminowicz & Moayedi, 2017)。因此, 本研究結果提示, dlPFC 和腦島的有效連接鈍化反映出個體自上而下的認知控制減弱, 一方面是個體對心理痛苦的高敏感性和低耐受性, 進而產生高水平痛苦逃避動機的神經特征; 另一方面是個體難以有效做出適應性行為調整的神經基礎。值得注意的是, 本研究中還發現dlPFC 到腦島自上而下的有效連接與自殺未遂次數、痛苦逃避得分均呈顯著負相關, 進一步提示痛苦逃避和自殺未遂存在共同的神經基礎, 為痛苦加工異常涉及自殺腦機制提供了證據。

此外, MDD-SA 組的右外側OFC 到左側海馬的有效連接、右側海馬到右側丘腦有效連接均顯著強于MDD-NSA 和HC 組。并且, OFC 到海馬的有效連接與痛苦逃避、自殺未遂次數呈顯著正相關, 海馬到丘腦的有效連接與痛苦喚醒、痛苦體驗顯著正相關, 該發現為心理痛苦三因素模型的神經基礎提供了證據, 同時也獲得以往間接證據的支持。例如,抑郁癥自殺未遂者在加工負性情緒刺激時表現出OFC 的過度激活(Schmaal et al., 2020), 在對既往自殺經歷回憶時表現出海馬的過度激活(Reisch et al.,2010), 海馬的低頻振蕩振幅和度中心性也顯著高于抑郁癥自殺意念組、抑郁癥低自殺風險組和健康對照組(Zhang et al., 2022)。由于OFC 作為溝通皮層和皮層下結構的關鍵節點, 通過與皮層下結構的連接參與情緒體驗和效價評估過程(Rolls et al.,2020), 而海馬是記憶加工的皮層下中樞(Zhang et al., 2021), 抑郁癥自殺未遂者表現出皮層下情緒感知和記憶加工腦區的連接增強, 可能是對既往負性經歷的情緒喚醒和認知反芻的神經基礎, 通過誘發痛苦喚醒和痛苦體驗, 為逃避當前痛苦做準備, 進而促發自殺行為。OFC 與海馬的有效連接增強作為自殺未遂和痛苦逃避加工的共同腦特征, 反映出抑郁癥自殺未遂者的異常痛苦加工模式。

有趣的是, 與MDD-SA 組不同, MDD-NSA 組表現出自下而上連接的鈍化, 即左側腦島到右側dlPFC、左側杏仁核到左側dlPFC 自下而上的有效連接弱于MDD-SA 和HC 組, 且上述有效連接與BDI、痛苦喚醒、痛苦體驗顯著負相關, 與自殺未遂、自殺意念無顯著相關, 這些發現獲得了以往間接研究證據的支持。例如, MDD 患者表現出腦島,OFC 和dlPFC 皮層厚度和灰質體積的萎縮(Canu et al., 2015; Maggioni et al., 2019; Wehry et al., 2015)。在情緒識別任務下, MDD 患者的腦島和杏仁核激活顯著低于HC 組(Gorka et al., 2019)。在情緒調節任務的重評條件下, MDD 患者的dlPFC、杏仁核和腹外側前額葉激活顯著低于HC 組, 且激活水平與抑郁嚴重程度呈顯著負相關(Fitzgerald et al.,2019)。由于dlPFC 是參與情緒信息認知評估和情緒調節的高位皮層(Berboth & Morawetz, 2021), 杏仁核是負責情緒信息的感知和傳遞的皮層下邊緣系統核心節點(Uddin, 2015), OFC 是溝通皮層下結構和前額葉的交界面(Gibb & Tsypes, 2019), 這種額葉?邊緣系統自下而上有效連接的減弱反映出MDD 患者存在情緒感知和調節障礙, 無法將感知到的情緒信息向上傳遞給前額葉進行有效的認知評估, 也難以運用認知重評等策略進行有效的情緒調節。這一鈍化的自下而上連接減弱是抑郁的腦機制, 而非自殺的腦機制。

本研究還存在以下不足：首先, 研究聚焦于自殺腦機制中痛苦網絡的有效連接特征, 在痛苦網絡的定義上, 以及心理痛苦三因素模型不同成分可能涉及到痛苦網絡的核心節點上, 是基于以往相關研究結果進行的理論分析和推導。盡管研究結果部分支持了研究假設, 但結果拓展需要謹慎。未來研究可考慮采用聚類分析方法, 將理論和數據驅動相結合, 進一步完善痛苦網絡構建的科學性和合理性。其次, 基于相關分析的結果, 難以對dlPFC 到腦島的自上而下有效連接的鈍化與痛苦逃避、自殺未遂的關系進行因果推論。未來研究中可引入TMS 技術對上述腦區活動進行干預, 判斷干預前后個體痛苦逃避動機水平的變化, 同時采用生態瞬時評估技術獲取個體的即時自殺風險變化情況, 為痛苦加工腦特征與自殺的因果關系提供更為有力的證據。第三, 本研究樣本為抑郁癥患者, 且總樣本量和抑郁癥自殺未遂組的樣本量相對較小, 結論在推廣到抑郁癥群體或其他群體時應謹慎。考慮到自殺是一種跨診斷的臨床綜合征, 未來研究應在納入多種高自殺風險的異質精神疾病群體基礎上, 進一步擴大樣本量, 增強研究結果的穩定性和說服力。

5 結論

本研究基于原創性自殺心理痛苦三因素模型,提出痛苦網絡這一概念并初步確定痛苦網絡的關鍵腦區, 采用GCA 分析方法探索抑郁癥自殺未遂者痛苦網絡的有效連接模式, 為心理痛苦三因素模型不同成分的神經基礎及其對自殺的解釋提供影像學證據。結論如下：

(1)右側dlPFC 到右側腦島自上而下有效連接的鈍化是痛苦逃避加工和自殺未遂的共同腦特征。這一研究結果反映出個體對強烈負性情緒難以做出有效的認知控制和適應性行為調整策略, 自殺是個體由強烈的逃避痛苦動機驅動的非適應性行為。

(2)右外側OFC 和左側海馬的有效連接增強是痛苦逃避加工和自殺未遂的共同腦特征。這一研究結果反映出個體難以從負性事件誘發的痛苦情緒中脫離, 通過反芻帶來高痛苦體驗和高痛苦逃避的動機趨向, 進而增加自殺的風險。

(3)右側dlPFC 到左側丘腦、左側杏仁核到右側丘腦、右側腦島到右側dlPFC 的有效連接增強可能是高水平痛苦喚醒和痛苦體驗的腦特征。

(4)左側腦島到右側dlPFC、左側杏仁核到左側dlPFC 自下而上的有效連接鈍化是抑郁的腦特征。抑郁腦特征和自殺腦特征在痛苦網絡交互模式上無顯著重疊。