基于馬爾可夫模型的阿達木單抗治療類風濕關節炎藥物經濟學評價*

許男徽，伍嘉韻，韋妮君，周本杰

（中山大學附屬第七醫院，廣東 深圳 518107）

類風濕關節炎（RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、系統性、多關節性特點，且發病機制尚不明確。全球RA 發病率為0.5%～1.0%［1］，男女患病比例為1∶3［2］。我國大陸地區RA發病率為0.42%，總患病人數為500 多萬［3］。RA 在我國的致殘率高達61.3%［4］，并發癥包括胸膜炎、心包炎等，嚴重者可導致死亡，給患者的生存質量和生命預期帶來巨大影響，對社會和家庭帶來沉重的經濟負擔［5］。目前尚無徹底治愈RA 的方法，但通過控制炎性病變，緩解癥狀，可控制疾病發展，降低致殘風險。臨床用于治療RA的藥物包括糖皮質激素類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥物（DMARDs）、生物制劑和植物藥［6-7］。《2018 中國類風濕關節炎診療指南》（以下簡稱《診療指南》）［5］推薦以甲氨蝶呤（MTX）為基準藥的傳統改善病情抗風濕藥物（csDMARDs）單用或聯用生物制劑改善病情抗風濕藥物（bDMARDs），配合以中成藥作為RA 緩解治療的方案。相較于csDMARDS，bDMARDs 具有快速抗炎和控制RA 患者疾病活動度的特點，用藥2周則可顯效，3個月內能控制和緩解大部分患者的臨床癥狀。美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）在循證的基礎上先后提出RA 患者使用生物制劑DMARDs 的建議［7］。代表藥物阿達木單抗（ADA）作為全球第一個全人源單克隆抗體，于2002年由美國食品和藥物管理局批準作為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑治療RA，我國于2010年首次批準用于RA 和強直性脊柱炎。阿達木單抗、依那西普等TNF- α抑制劑的療效較好，我國也有對此類藥物展開經濟學評價的研究［8-10］。ADA 納入我國醫保目錄相對較晚，且受國家醫保談判、專利到期等因素影響，價格變動較大。為此，本研究中對降價前后的ADA 進行藥物經濟學評價，為我國醫保政策及臨床用藥決策提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 目標人群

本研究中患者資料與治療方案信息源于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗（ATTRACT 研究）［11］。納入標準為年齡不低于45 歲；RA；無其他基礎疾病；健康評估問卷（HAQ）評分為1～2分。

1.2 治療方案

試驗組口服給藥MTX、每周10 mg，皮下注射ADA、每2 周40 mg，至病情進展或不耐受。對照組口服給藥MTX、每周10 mg，至病情進展或不耐受。本研究模型采用2010 年ACR/EULAR 發布的分類標準［12］對RA 進行首診、隨訪和評估。

1.3 馬爾可夫（Markov）模型結構和參數

采用Treeage Pro 2019 軟件，根據ATTRACT 臨床試驗數據和相關文獻數據建立Markov 模型。根據2010 年ACR/EULAR 標準，由患者功能傷殘情況HAQ 評分將疾病模型設為4個疾病狀態及死亡狀態，其中狀態1，2，3，4 分別代表疾病緩解、低疾病活動度、中等疾病活動度、高疾病活動度［10，12-13］。同一患者在同一時間段內只能處于同一個狀態，滿足Markov 模型設定原則，模型結構及轉移關系見圖1。

注：表示各狀態之間的轉移關系。圖1 Markov模型結構圖Noterefers to the transition relationship among different states.Fig.1 Structure of the Markov model

1.4 循環周期、轉移概率及死亡率

《診療指南》推薦患者每隔3～6 個月進行病情評估，在本模型中將循環周期設定為6 個月，即每6 個月進行1 次病情評估。根據2013 年的一項全國多中心RA患者殘疾及功能受限情況的調查，該研究納入RA 患者340 例，平均年齡（45 ± 15）歲，本研究模型患者起始治療年齡設定為45 歲［14］。參考文獻［13］，確定模型中各疾病狀態的轉移概率（表1）。

表1 Markov模型中各疾病狀態的轉移概率Tab.1 The transition probability of each state in the Markov model

根據《2020 年中國人口和就業統計年鑒》得到我國居民各年齡段的死亡率［15］。由于RA的男女患病比例達1∶3［2］，且在本研究模型年齡區間內，隨著年齡的變化，我國男女死亡率之比為1.36～3.35。故本研究中針對模型內患者的死亡率按患病率和性別分布進行加權處理，最終得到模型人口總死亡率（表2）。由于自然死亡率隨著年齡的增長呈上升趨勢，本本模型中采用時間依賴的死亡概率來定義吸收狀態的轉移概率。

表2 我國30歲以上人口死亡率及Markov模型人口死亡率Tab.2 The mortality rate of population over 30 years old in China and in the Markov model

1.5 成本-效用

成本包括直接成本和間接成本，本研究中基于醫療衛生體系角度僅納入直接成本，包括MTX 和ADA 的藥品費用、定期檢查費用和不良反應管理費用。藥品費用來源于深圳市藥品采購平臺和藥智網，檢查費用參照《深圳市基本醫療服務項目（2021 年版）》公示價格一檔標準。Markov模型的參數及分布見表3。

表3 Markov模型的參數及分布Tab.3 Model paramenters and their distribution

1.6 貼現率與評價閾值

參照《中國藥物經濟學評價指南2020》和文獻［16］，年貼現率為5%，由于本研究模型以6個月為循環周期，換算后的貼現率為2.5%。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》和世界衛生組織（WHO）的建議，本研究中將我國2021年人均國內生產總值（GDP）的1～3倍作為意愿支付（WTP）閾值，即每1 個質量調整生命年（QALYs）為80 976.00～242 928.00 元。當增量成本- 效用比（ICUR）低于1倍GDP時表示十分具有經濟性；在1～3倍范圍內表示具有經濟性；超過3倍不具有經濟性。

1.7 敏感性分析

為驗證Markov 模型結果的穩定性，對本研究模型分別進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，根據單個變量的上下限范圍逐個計算單一變量對ICUR 的影響，并最終繪制龍卷風圖。對于上下限未知的參數，采取均值上下浮動20%作為上下限范圍。在概率敏感性分析中，利用蒙特卡洛模擬法對本模型中變量的變化范圍和分布進行1 000 次重復抽樣，其中成本數據采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布［17］。根據抽樣結果繪制成本- 效果散點圖及成本-效果可接受曲線。

2 結果

2.1 基礎分析

對模型在為期45 年、總共90 個循環周期的研究期限進行回歸分析，MTX 組累計成本為26 473.84 元，累計效用為17.40 QALYs；降價前的MTX + ADA 組累計成本為2 749 550.08 元，累計效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案增量效用為7.23 QALYs，增量成本為2 723 076.24 元，ICUR 為每個QALYs 376 635.72 元，遠大于我國3 倍GDP，不具有經濟性；降價后的MTX +ADA 組累計成本為420 944.71 元，累計效用為24.63 QALYs，相較于MTX 方案，增量效用為7.23 QALYs，增量成本為394 470.87 元，ICUR 為每個QALYs 54 560.29 元，低于1 倍GDP，具有經濟性。基礎分析結果見表4。對降價后的ADA + MTX 方案與MTX 方案進行藥物經濟學評價。

表4 基礎分析結果Tab.4 Results of the base - case analysis

2.2 隊列模擬分析

隊列模擬分析結果顯示，經過45 年，MTX 組和MTX + ADA 組有96.88%的患者處于死亡狀態。詳見圖2。

A.MTX組 B.MTX + ADA組（降價后）圖2 兩組方案在Markov模型中各狀態及循環周期的概率分布A.MTX group B.MTX+ADA group（after price reduction）Fig.2 Probability distribution of each state and each cycle period of two schemes in the Markov model

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析：龍卷風圖見圖3。可知，狀態1效用值、貼現率、狀態3效用值、ADA+MTX價格成本均為對Markov模型ICUR影響較大的變量；其他變量狀態2的效用值、MTX價格成本均對Markov模型ICUR有中度或輕度影響。單因素敏感性分析提示，各因素變量具有變化性，但ICUR仍處于我國2倍GDP以下。

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖Fig.3 Tornado diagram for one - way sensitivity analysis

概率敏感性分析：對本模型進行1 000 次蒙特卡羅模擬，得到模型的概率敏感性分析增量成本- 效果散點圖（圖4）及成本- 效果可接受曲線（圖5）。由圖4可知，所有點均處于第一象限，提示ADA + MTX 方案能增加效用，但需付出更多成本；當WTP 閾值在我國1～3 倍GDP 變化時，分別有83.7%，97.2%，99.0%的散點處于WTP 閾值下。由圖5可知，隨著WTP 閾值在每個QALYs 0～250 000 元范圍變動，ADA + MTX 方案的經濟性概率不斷增加；當WTP 閾值達到每個QALYs 75 000.00 元時，ADA+MTX 方案的經濟性概率超過了ADA 方案，達到77.1%；當WTP 達到每個QALYs 161 952.00 元時，ADA + MTX 方案的經濟性概率達到97.2%；當WTP 閾值達到每個QALYs 242 928.00元時，ADA+MTX方案的經濟性概率為99.0%。

A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00圖4 成本-效用/效果散點圖A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00Fig.4 Scatter chart of cost - utility / effectiveness

圖5 成本-效果可接受曲線Fig.5 Acceptable curve of cost - effectiveness

3 討論

RA 的藥物治療會伴隨患者整個患病生命周期，bDMARDs 起效迅速，能與傳統DMARDs 形成協同或互補效應。但我國上市初期價格較貴，患者的經濟負擔較重，限制了該類藥物在臨床應用。

WU 等［18］和SANTOS-MORENO 等［19］報道了ADA較傳統DMARDs的ICUR，經匯率換算分別為每個QALYs 31.34萬元和50.96萬元。國家統計局2012年和2015年公布的GDP分別為3.84萬元和4.94萬元，文獻［18-19］中方案WTP 閾值均高于3倍GDP，分別為11.52萬元和14.82 萬元。GISSEL 等［20］在僅考慮直接成本的情況下，MTX + ADA 的ICUR 為每個QALYs 2.45 萬歐元，為可接受方案；經匯率換算約為每個QALYs 17.98 萬，仍高于當年3倍GDP 16.14萬元。

2018年至2019年，ADA（40 mg）采購價格由上市初期的7 850.00～7 600.00 元，在黑龍江、湖北、陜西、遼寧等地降至3 160.00元，降幅超過50%［21］。2019年11月，經醫保談判，ADA（40 mg）以1 290.00 元的采購價納入國家醫保，降幅達83.57%。基礎分析結果提示，降價后ADA 治療RA 具有經濟性，故需要結合新政策及價格信息重新作經濟學評價。

本研究基于中國醫療衛生體系角度，通過ATTRACT 臨床試驗數據和相關文獻資料報道數據，建立了一個包含5 個轉移狀態的Markov 模型，ADA +MTX方案對比MTX方案的經濟性。基礎分析結果顯示：1）MTX 作為診療指南推薦的“基準藥”“錨定藥”，其成本- 效用比達到每個QALYs 1 521.49 元，獲得每單位QALYs 所付出的成本較低，能大幅度降低患者的經濟負擔。2）降價前，ADA + MTX 方案收益更多，但需付出更多成本，成本-效用比為每個QALYs 111 634.19元；該方案ICUR 為每個QALYs 54 560.29 元，低于我國1 倍GDP。單因素敏感性分析結果顯示，相關變量在范圍內改變，該方案的ICUR 始終低于我國2倍GDP。概率敏感性分析結果顯示，當我國WTP 閾值達到2 倍GPD時，該方案具有經濟性的概率達到97.2%，但存在以下局限性。1）本研究模型所采用的臨床參數均來自臨床試驗或文獻報道，與真實世界數據可能存在偏差；且采用的轉移概率研究來自2005 年發表的文獻，可能隨著時間的推移存在偏差。2）本研究中僅納入直接醫療成本，未考慮由于疾病給患者、家庭、社會帶來勞動力損失等間接成本，存在低估患者成本的可能性。3）本研究中所采用的效用數據基于一項國外臨床試驗，由于存在地區、種族、文化的差異，可能與我國的效用數據存在一定差異。

綜上所述，降價后的ADA+MTX 方案較MTX 方案治療RA 具有經濟性，為可接受方案。期待隨著臨床使用的增多，能盡快開展該類藥物真實世界數據的經濟學研究，從而為臨床合理用藥提供新依據，同時為醫保等相關部門政策的制訂提供參考。