PET腦成像用于診斷帕金森病研究進展

盧 潔

(1.首都醫科大學宣武醫院放射與核醫學科,北京 100053;2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室,北京 100053)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病,預計2030年全球PD患者將達1 000萬,我國約占其半[1-4];其常見臨床表現包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢平衡障礙等。PD患者出現運動功能癥狀前常已存在自主神經功能紊亂、睡眠障礙、嗅覺障礙、認知障礙及精神癥狀等非運動癥狀,且與不典型帕金森綜合征表現存在重疊,故早期診斷PD準確率僅為53%[5-7]。影像學檢查是診斷PD的重要手段;PET腦成像可顯示活體內顯像劑攝取分布情況,PET特異性靶向顯像劑能可視化病理改變,已成為診斷腦疾病的重要手段。PD主要病理生理學特征為黑質-紋狀體多巴胺能神經元受損,進而導致多巴胺能神經遞質減少及路易體形成。目前用于診斷PD的主要PET腦成像顯像劑包括反映腦葡萄糖代謝和靶向多巴胺能神經元突觸功能的顯像劑及最新研發的α-突觸核蛋白PET顯像劑,均有助于早期診斷PD、鑒別診斷及指導臨床治療和評價預后[8]。本文介紹PET腦成像用于診斷PD研究進展。

1 18F-FDG PET腦成像

18F-FDG PET是目前最常用的腦成像方法,可反映腦內葡萄糖代謝情況。特發性快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)為PD前驅期, 90%可于5～20年內進展, 其中43%可發展為PD、25%為路易體癡呆(dementia with Lewy body, DLB)、5%為多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)[9]。RBD典型18F-FDG PET表現包括雙側額葉內側、海馬、腦橋、丘腦、緣上回、顳下回及小腦后部等腦區代謝增高,雙側顳上回、枕葉等腦區代謝減低;PD典型18F-FDG PET表現則包括蒼白球、殼核、丘腦、腦橋、小腦及感覺運動區代謝增高而運動前皮質、頂枕葉皮質代謝減低,反映皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路葡萄糖代謝變化。RBD與PD代謝模式區域相關(r=0.634),二者在丘腦、感覺運動皮質和枕部等多個腦區的表現存在不同程度重疊[10-13]。

PD與不典型帕金森綜合征[如MSA、進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)、皮質基底節變性(cortical basal gangliadegeneration, CBD)及DLB]18F-FDG PET表現存在差異。MSA表現多為殼核和小腦區域代謝減低;PSP以中腦及雙側丘腦、雙側尾狀核、雙側前額葉內側代謝減低為特點;CBD表現為單側或雙側基底節區和大腦皮層不對稱代謝減低;DLB則為雙側頂葉和枕葉代謝減低而殼核和小腦代謝增高[14]。既往研究[15]分析1 275例PD和863例非典型帕金森綜合征的18F-FDG PET圖像,采用三維深度卷積神經網絡提取深度代謝成像指數,發現其診斷PD、MSA及PSP的敏感度和特異度分別為98.1%和90.0%、88.5%和99.2%及84.5%和97.8%,準確率分別為0.986、0.997和0.982。

2 多巴胺能神經元PET腦成像

現有多巴胺能神經元顯像劑的主要作用靶點分為突觸前膜和突觸后膜,前者包括靶向多巴胺轉運體(dopamine transporter, DAT)和囊泡單胺轉運蛋白-2(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)的顯像劑,后者如多巴胺受體(dopamine receptor, DR)[16]。

2.1 DAT PET腦成像 DAT為多巴胺能神經末梢突觸前膜單胺類特異性轉運蛋白。常用DAT正電子顯像劑主要包括18F和11C 標記的可卡因衍生物18F-氮-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4'-碘苯基)去甲基托烷[N-(3-fluoropropyl)-2β-carbomethoxy-3β-(4'-iodophenyl)nortropane, FP-CIT]、11C-甲基-2-β-甲基酯-3-β-(4-F-苯基)托烷[labeled 2-β-carbomethoxy-3-β-(4fluorophenyl)tropane, CFT]及11C-CIT,尤以18F-FP-CIT PET臨床應用較多。不同DAT顯像劑的藥物動力學性質、靶向親和性及選擇性不同,但均能提供多巴胺能神經元突觸前膜的功能信息,并于出現運動癥狀前敏感檢出PD患者紋狀體區多巴胺能神經元變性。RINNE等[17]針對27例PD(其中9例為早期PD)的18F-CFT PET腦成像研究結果顯示,PD患者雙側尾狀核、殼核前部及殼核后部攝取DAT分別降低51%、28%及18%,早期PD患者雙側殼核DAT攝取降低34%,尾狀核、殼核前部及殼核后部DAT攝取分別降低76%、43%及21%,為早期診斷PD提供了客觀依據。一項針對41例PD患者的18F-[(E)-N-(3-iodoprop-2-enyl)-2β-carbofluoroethoxy-3β-(4'-methyl-phenyl)nortropane, FE-PE2I]PET腦成像研究[18]發現,PD患者雙側尾狀核、殼核、腹側紋狀體、感覺運動紋狀體和黑質攝取DAT降低;且殼核和感覺運動紋狀體攝取降低程度與病程呈負相關(r=-0.42、-0.51),尾狀核、殼核、感覺運動紋狀體和黑質攝取降低程度與臨床分期(Hoehn-Yahr分期)呈負相關(r=-0.54～-0.40),感覺運動紋狀體的攝取降低程度與臨床綜合評分量表(統一帕金森病評定量表Ⅲ)呈負相關(r=-0.47);提示攝取DAT程度可作為反映PD癥狀嚴重程度的影像學標志物。DELVA等[19]對974例不典型帕金森綜合征患者(PD、MSA和PSP)和43名健康對照者行11C-CFT PET腦成像,并以3D深度卷積神經網絡方法獲得殼核和尾狀核的DAT影像組學特征,其診斷PD、MSA及PSP的準確率分別為95.3%、94.8%和90%,提示該法有助于鑒別診斷PD。

2.2 VMAT2 PET腦成像 VMAT2可將單胺自細胞質溶膠泵入突觸囊泡,此類顯像劑受藥物調節性變化影響較小。紋狀體區域VMAT2多存在于多巴胺能神經元末端,可由此評估紋狀體突觸前膜囊泡蛋白功能;目前常用顯像劑包括11C標記的二氫丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine, DTBZ)及其衍生物18F-FP-DTBZ[16]。有學者[20]分析34例PD患者和31名健康對照者的18F-FP-DTBZ PET圖像,發現以3.43為殼核后部/枕葉標準攝取值比值的截斷值,其診斷PD的準確率為97.3%、敏感度為97.1%、特異度為100%、陽性預測值為100%、陰性預測值為96.9%,提示18F-FP-DTBZ對于PD具有較好診斷價值。HSIAO等[21]對22例輕度、20例中度及11例重度PD患者和17名健康對照者行18F-DTBZ PET檢查,結果顯示雙側尾狀核、殼核和黑質攝取在輕度PD患者分別降低21.50%、58.20%和21.10%,在中度PD分別降低60.75%、79.49%和39.87%,在重度PD則分別降低63.94%、83.20%和44.00%。以上結果提示,PD患者18F-DTBZ攝取降低程度可反映PD嚴重程度并用于監測疾病進展。

2.3 DR PET腦成像 DR為突觸后膜的G蛋白耦聯受體。紋狀體突觸后神經元可受突觸前膜損傷影響而發生功能改變;利用多巴胺D2受體靶向顯像劑可評估其改變。目前常用DR顯像劑為親和性較低的11C-Raclopride和親和性較高的18F-Fallypride;前者多用于評價與內源性多巴胺的競爭情況、反映釋放至突觸間隙的多巴胺數量,后者則用于觀察紋狀體外其他腦區D2受體分布和功能[22]。MARTINS等[23]對27例PD、19例帕金森綜合征(MSA 8例、CBD 6例和DLB 5例)患者及15名健康對照者行動態11C-Raclopride PET腦成像,發現根據雙側殼核前后部、尾狀核前后部、伏隔核、蒼白球、海馬、杏仁核及丘腦受體攝取分布體積比(腦區/小腦皮層比值)診斷PD的準確率為96.5%、敏感度為100%、特異度為86.7%,診斷帕金森綜合征的準確率為92.1%、敏感度為84.2%、特異度為93.3%,而鑒別PD與帕金森綜合征的準確率為82.4%、敏感度為100%、特異度為57.9%。

3 α-突觸核蛋白PET腦成像

α-突觸核蛋白為表達于中樞神經系統突觸前膜及核周的可溶性蛋白質,與PD發病和相關功能障礙密切相關,同時也是路易體和路易神經突觸的主要成分,故被確定為PD相關基因產物。PD患者腦內α-Syn聚集物密度低于阿爾茨海默病患者腦內Aβ和Tau聚集物密度,使得研發α-Syn特異性PET顯像劑更具挑戰性。顯像劑苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物18F-F0502B具有高度親和力,可高選擇性地結合α-Syn原纖維,并實現對PD、MSA和DLB患者腦切片中聚集α-Syn處的選擇性染色,而對阿爾茨海默病患者及健康人腦切片中的淀粉樣蛋白纖維聚集處則無染色作用。另有學者[24]向恒河猴紋狀體中注射α-Syn PFF及AAV-α-Syn A53T,由此建立兩種非人靈長類PD模型并對其進行18F-F0502B PET掃描,結果顯示隨時間推移,紋狀體聚集α-Syn程度增高,提示18F-F0502B PET有望成為早期診斷PD的重要手段。

4 小結

隨著新型顯像劑的研發和推廣,PET腦成像進一步提升了臨床診斷及鑒別診斷PD水平,應用前景廣闊。PD發病機制和臨床癥狀均甚為復雜,未來應開展多中心、大樣本、縱向PET腦成像隨訪觀察,聯合一體化PET/MR多模態影像學[25]標志物研究,為臨床早期診斷PD、鑒別診斷及評估療效等提供更多幫助。