單味中藥調節腸道菌群防治腦血管疾病的研究進展

肖賀，郭延林

泰安市中醫醫院腦病科，山東泰安 271000

人體胃腸道系統中微生物種類繁雜，數量巨大，醫學臨床將其統稱為腸道菌群。腸道菌群可對腸道起到保護作用，促進腸道消化吸收，調節機體代謝狀態，從而維持機體健康[1]。當外界因素或疾病因素導致腸道微生態環境失衡時，機體會出現體循環炎癥、代謝紊亂等情況，繼而因引發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。?、高血壓、腦卒中以及心肌梗死等疾病。腦血管疾病相較于其他疾病而言，具有發病率高、治愈難度大、病死率高等特點，即使及時接受有效治療患者往往也不能獲得良好預后，對人類健康造成嚴重威脅。已有研究人員認為腸道菌群與腦血管疾病存在密切聯系，提出了“細菌-腦-腸”軸概念。隨著中醫藥工作的深入研究，越來越多的中藥被證實在調節腸道菌群、防治腦血管癥狀方面具有重要療效。因此，本研究基于“細菌-腦-腸”這一理論，整理了不同單味中藥在調節腸道菌群和防治腦血管疾病的作用。

1 腸道菌群與腦血管疾病

“細菌-腦-腸”軸由腸道菌群、腸道和神經系統組成，3 個系統之間相互協調，相互影響，從而對機體的病理生理活動進行調節。神經系統可通過神經元單位、免疫細胞以及腸道嗜鉻細胞傳遞信號，也可以利用植物神經系統控制腸道蠕動、分泌來干擾腸道內部生態。卒中是最常見的腦血管疾病。在疾病進展過程中，腸道菌群發揮至關重要的作用，吳依凡等[2]發現，其既可以通過微生物—腸道—腦軸穿透血腦屏障對腦血管產生作用，同時還可通過參加宿主神經系統的生理活動，導致腦血管神經系統疾病的發生與演變。

腦卒中屬于常見急性腦血管疾病，也被稱之為“中風”，根據其發病機制分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。已有學者在研究中指出，腦血管疾病發病后可影響腸道菌群穩定性，如增加腸黏膜微生物群豐度和梭菌屬種類等[3]。對于急性腦卒中患者，在其發病后3 d，患者腸道菌群物種的多樣性會明顯降低，腸道菌群構成結構發生明顯變化，呈現為致病菌數量增加，有益菌數量減少，在發病4 周后，患者腸道菌群結構逐漸恢復正常，但相較于正常人其腸道菌群的多樣性明顯降低[4]。在腦卒中患者體內，氧化三甲胺（trimetlylamineoxide, TMAO）結構明顯失調，其水平呈現明顯降低，且患者腦卒中程度越重，其對腸道菌群結構的影響越大。腦血管損傷后機體免疫炎癥反應異常，從而對腸道菌群的穩定性產生影響。在發生卒中后24 h，T 細胞和B 細胞數量在小腸Peyer's 斑塊中呈現明顯降低趨勢，而該變化可降低腸黏膜免疫能力，增加腸道通透性，導致部分細菌移位到腸外器官[5]。Yamashiro K 等[6]曾在研究中對缺血性腦卒中和健康人進行腸道菌群多種性分析，研究結果顯示腦卒中患者腸道菌群中瘤胃乳酸桿菌、奇異菌屬占比明顯升高，而沙克乳桿菌亞群的占比呈現明顯降低趨勢。對于腸道代謝產物而言，格蘭陰性菌所產生的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可對Toll 樣受體4（toll like receptors, TLR4）產生刺激作用，促進其激活，可通過下游MEKK3-KLF2/4 通路誘發血管畸形，對于腦卒中的發生起到促進作用[7]。曾有學者通過動物實驗分析，構建中風模型小鼠，測定其盲腸中微生物菌群，得出腦卒中損傷程度越大對于消化球菌科（peptococcaceae）和普雷沃氏菌科（prevotellaceaes）的特定變化影響越大，原因是自主神經系統中去甲腎上腺素過度釋放導致，進一步證實腦血管損傷會通過自主神經系統對腸道菌群穩態造成影響[8]。通過以往研究的分析，證實腦卒中與腸道菌群失調之間存在密切關系，研究腦卒中患者腸道菌群特征可能會成為疾病預防和治療的關鍵。

2 單味中藥與腸道菌群及腦血管疾病

中醫藥在我國歷史悠久，對我國人民健康事業的發展做出巨大貢獻。腸道菌群平衡理論暗藏于陰陽平衡、扶正祛邪等中醫藥理論中，在菌群位移、腸道菌群結構以及腸道菌群功能調節中，中藥劑型以及中藥配伍等均起到重要的作用。近年來，面對腦血管疾病高發病率、高病死率、高致殘率的特點，中醫藥采用辨證論治的不同治法，通過綜合調節發揮不同中藥的不同特性，取得了不少突破。對于腦血管疾病合并腸道菌群紊亂的患者，不同單味中藥也發揮著不同的功效。

2.1 補益類中藥

黃芪，味甘，性微溫，首載于《神農本草經》，藥用歷史已有2 000 多年歷史，是常見的補益類中藥，具有益衛固表、健脾補中、利尿、升陽舉陷、托毒生肌等作用[9]。曾有學者在研究中指出，對小鼠進行黃芪水和超純水干預，結果得出，黃芪水干預小鼠脂代謝、能量代謝以及氨基酸代謝明顯優于超純水小鼠，提示黃芪水干預可起到心腦血管保護作用[10]。黃芪甲苷是中藥飲片黃芪的主要成分，可以起到調節機體代謝、抗腫瘤、抗病毒等作用，可有效降低心腦血管發病率，改善患者預后。已有研究指出，通過構建輕度缺血再灌注大鼠模型，經黃芪甲苷干預后，大鼠神經元調往情況明顯改善，且黃芪干預大鼠的再梗死發生率明顯降低[11]。有學者曾開展研究證實，黃芪甲苷可對缺血再灌注腦組織損傷起到抑制作用，保護血腦屏障的完整性[12]。經鹽酸林可霉誘導的腸道微生態失調大鼠，進行黃芪灌胃治療，14 d 后大鼠腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌占比明顯增加，腸桿菌菌量明顯降低。也有學者在研究中證實，黃芪多糖可提高閉鎖小帶蛋白（zonula occludens-1, ZO-1）和閉鎖蛋白（occludin）的表達，對于炎癥性腸病模型大鼠腸道黏膜屏障功能起到改善作用[13]。

人參，甘微苦，性溫，古有典籍記載，人參具有“補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目開心益智”的功效。人參的主要有效成分為人參皂苷，在1962 年時被日本的化學家提取出來，具有調節免疫力、降血糖等作用，可有效治療心血管疾病、惡性腫瘤等。曾有學者在研究中指出，人參皂苷Rb3 可對谷氨酸聚集產生抑制作用，從而緩解谷氨酸聚集引起的神經細胞功能損傷，對于神經細胞膜通透性可以起到改善效果，降低谷氨酸引發的神經毒性[14]。曾有學者開展體外研究，取缺血性腦卒中患者星形膠質細胞進行培養，加入人參皂苷后細胞內環境紊亂情況明顯改善，對于細胞增殖、分化可以起到誘導作用。人參皂苷不僅可促進神經細胞增殖、分化。此外，人參皂苷在人體內直接吸收率較低，通常在腸道內代謝，有研究發現人參皂苷Rg1在人和大鼠的腸道菌群作用下均可被代謝，因此人參皂苷Rg1 經腸內代謝的過程可能是人參發揮藥理作用的重要機制[15]。

2.2 活血類中藥

三七具有消腫定痛、散瘀止血的功效，在心腦血管防治中扮演者非常重要的角色。三七皂苷是三七的常用有效成分。曾有學者在研究中開展體外實驗分析，Ca2+/鈣活化調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ/cAMP 反應元件蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）信號通路與缺血性腦卒中的發生之間存在密切聯系。曾有學者在研究中指出，在調控CREB 表達上三七皂苷起到非常關鍵性的作用[16]。也有學者在研究中指出，通過構建缺血再灌注模型進行分析，證實三七皂苷可以對人細胞色素C（human cytochrome C, Cyt-C）、半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine proteinase3, Caspase-3）的表達起到調節作用，從而對神經細胞凋亡起到抑制作用。有學者取人體腸道菌群進行離體研究，發現三七中的皂苷類成分可對腸道菌群代謝產生影響，促進腸道菌群穩定性。

銀杏葉，味甘、苦、澀，性平，《中藥志》記載具有平喘咳，斂肺氣，止帶濁。在近年來的研究表明該藥及其提取物具有典型的“活血化瘀”的特點，其治療范圍幾乎涵蓋了臨床所有的缺血性疾病，成為臨床最為常用的心腦血管病用藥之一。曾有學者在研究中明確表明，銀杏內酯對于缺血位置皮質神經細胞凋亡起到抑制作用，進一步證實銀杏內酯具有腦保護作用，可減少因缺血導致的神經元損傷。已有學者在研究中指出，銀杏內酯可對缺血大鼠的乳酸脫氫酶水平起到調節作用，能夠改善血液黏度，調節自由基代謝，降低因缺血導致的腦組織損傷。隨著醫學臨床對于腦卒中和腸道菌群研究的不斷深入，越來越多的學者認為銀杏內酯以及銀杏雙黃酮可對腦卒中患者腸道菌群起到調控作用。體外研究證實，腸道菌群對于銀杏內酯和銀杏雙黃酮功能可以起到代謝修飾作用。

2.3 清熱類中藥

大黃，味苦性寒，具有通腑泄熱、瀉下攻積、活血祛瘀解毒之功。劉艷平等[17]研究發現，大黃苷和大黃苷元能夠通過降低腦缺血大鼠的細胞因子水平和抗氧化水平，對大鼠腦缺血損傷發揮保護作用。何劍華等[18]通過研究發現，大黃在腦血管病治療中效果顯著。已有學者在研究中分析得出，大黃可減少膿毒癥大鼠細菌移位，在各腸段大黃對于腸道菌群的影響存在一定差異，且其作用與劑量之間存在密切聯系。

知母，性寒，味苦，具有止渴除煩、清熱瀉火、滋陰潤燥的作用，近年來，知母在腦卒中疾病中的研究也引起了很多研究人員的興趣。學者采用插線法制備腦缺血-再灌注模型，觀察大鼠的神經癥狀、腦梗死范圍、總一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, TNOS）等指標，結果顯示，對于缺血再灌注大鼠，知母皂苷可以起到緩解作用，改善神經癥狀，降低腦組織損傷，縮小梗死范圍，說明知母皂苷能夠減輕腦缺血-再灌注損傷，對于知母在腦卒中運用具有指導意義。對于口服中藥，糖苷類藥物在腸道良好吸收問題一直是研究困境，學者通過大鼠腸道菌群體外實驗，取離體培養的大鼠腸道菌群，加入知母皂苷后發現，腸道菌群對知母皂苷可以起到代謝作用，大鼠腸道內菌群可代謝知母的主要活性成分甾體皂苷。以上研究結論進一步證實知母在腦卒中患者腸道紊亂治療中的有效作用。

3 討論

中醫藥主張將人體看作一個整體，五臟六腑密切相連，氣血津液相互化生，從而維持機體的正常運作，某個臟腑的病變或某個生理活動的失衡均能導致整體的病變，故防病治病都重視調節整體的陰陽平衡。腸道菌群失調不僅會阻礙正常的腸道功能，導致消化系統疾病，也會對人體的內環境造成影響。同樣的，腦血管意外患者發病后常伴有以便秘為主要表現的胃腸功能障礙，急性期便秘持續時間越長，患者預后越差。隨著“細菌-腦-腸”軸理論的提出，進一步證實腸道與大腦之間是存在相互作用的，大腦在對腸道菌群環境進行調控的同時，也可被腸道菌群所調控。

中醫藥與西醫藥治療相比具有更高的安全性，對于患者機體造成的影響更小，對于腸黏膜以及腸道菌群的刺激較小，患者長期服藥不易產生耐藥性，因此越來越多的學者開始關注中醫藥腸道菌群調節。目前，對于中藥制劑的研發，有學者提出納米中藥制劑，已有學者在研究中指出，納米白術、人參等也可起到腸道黏膜修復作用，從而促進患者腸道菌群穩態恢復，且其干預效果明顯優于傳統中藥。雖然目前的研究尚未明確闡釋腸道菌群在腦血管病程進展中發揮影響的具體機制，隨著各項基因學技術的不斷發展，中醫藥治療方案在腸道菌群調節劑腦血管疾病治療中的應用也會逐漸受到重視，并總結出更具有科學性的理論實據，為中醫藥治療的進一步推廣提供參考。