二甲雙胍輔助治療合并2型糖尿病的惡性腫瘤患者的專家共識(2022年版)解讀*

冷蔚玲,蒲丹嵐,吳綺楠

(1.陸軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌科,重慶 400030;2.重慶市渝北區人民醫院內分泌科,重慶 401120;3.重慶醫科大學附屬大足醫院內分泌科,重慶 402360)

惡性腫瘤患病率逐漸增長,是全世界人類死亡的主要原因之一,嚴重影響人類預期壽命[1]。目前,手術治療、放化療、免疫治療、靶向治療是惡性腫瘤常用的治療方式,其治療消耗大量的醫療資源,但療效有限,惡性腫瘤已成為全球的經濟負擔和社會問題,對我國的醫療體系而言更是一個巨大的挑戰,因此,迫切需要建立安全、可行且經濟、實用的腫瘤治療新模式。2型糖尿病作為常見的慢性非傳染性疾病,與多種惡性腫瘤關系密切[2]。2型糖尿病可增加惡性腫瘤患病率,加速惡性腫瘤的轉移,增加死亡風險[3]。二甲雙胍作為一種常用降糖藥物,其抗癌作用已被證實并認可。有研究證實,二甲雙胍可通過多種機制降低惡性腫瘤患病率和死亡率,可輔助治療多種惡性腫瘤[4]。在何種腫瘤中如何應用二甲雙胍也成為臨床工作者思考的問題。《二甲雙胍輔助治療合并2型糖尿病的惡性腫瘤患者的專家共識(2022年版)》[5](以下簡稱《共識》)系統介紹了二甲雙胍抗腫瘤機制、臨床如何選擇二甲雙胍輔助治療不同惡性腫瘤、二甲雙胍在不同惡性腫瘤中的治療推薦和臨床療效及其安全性等,為臨床醫生在不同惡性腫瘤中如何聯合二甲雙胍輔助治療提供了參考,該《共識》按GRADE系統分為證據質量分級(高、中、低、極低)及推薦強度分級(強、弱)兩部分(以下表述為證據質量分級,推薦強弱分級)。現就以上問題對共識進行解讀如下。

1 二甲雙胍抗腫瘤機制

《共識》指出,二甲雙胍輔助抗腫瘤的作用機制較復雜,可通過直接機制和間接機制達到抗腫瘤的目的。直接機制又包括依賴活腺苷-磷酸活化蛋白激酶(AMPK)和非依賴AMPK 兩種途徑[6]。二甲雙胍可通過激活AMPK或通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白等信號刺激細胞產生細胞自噬、凋亡及焦亡,直接抑制腫瘤的發生、發展[6]。二甲雙胍還可通過參與體內多種代謝途徑,如抑制糖原分解和肝糖原異生、改善胰島素抵抗[7-8],以及通過改善腫瘤相關微環境,如影響腫瘤代謝狀態、腫瘤血管生成、腫瘤相關免疫細胞等間接降低發生腫瘤的風險,延緩腫瘤的發生、發展[9-10]。

2 二甲雙胍輔助抗腫瘤的臨床地位和使用時機

二甲雙胍作為一種常用降糖藥物,早已成為2型糖尿病的一線治療藥物,因其抗癌特性再次受到關注。目前,二甲雙胍在輔助抗腫瘤中是否安全、有效尚不完全清楚,《共識》對此進行了詳細講解。二甲雙胍單藥使用可降低肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤發生率;二甲雙胍聯合放化療可降低多種惡性腫瘤轉移率、復發率和死亡率,改善糖尿病合并惡性腫瘤患者生存率[11-13],這與二甲雙胍可降低或逆轉多種惡性腫瘤對化療藥物的藥耐性[14]、提高腫瘤細胞對放療的敏感性[15]有關。

使用時機：因二甲雙胍安全性及耐藥性好,即使在健康者中使用也不會增加低血糖發生率,結合我國二甲雙胍說明書,《共識》推薦腫瘤患者在排除二甲雙胍使用禁忌證后,在確診糖尿病前期(空腹血糖≥6.1 mmol/L或7.8 mmol/L、糖負荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)或確診糖尿病時盡早起始二甲雙胍聯合治療(中等,強);發現腫瘤初期時未起始二甲雙胍治療的2型糖尿病患者盡早起始二甲雙胍治療,已起始二甲雙胍治療的2型糖尿病患者繼續使用二甲雙胍治療(中等,強)[5]。

3 二甲雙胍在不同腫瘤中的輔助治療推薦和臨床療效解讀

3.1二甲雙胍在不同惡性腫瘤中的應用 根據2020年全球腫瘤發病率及死亡率順序[1],《共識》重點推薦了二甲雙胍在發病率和死亡率靠前的惡性腫瘤,如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、子宮內膜癌中的應用。

乳腺癌是女性最常見的癌癥類型,也是癌癥導致女性死亡的主要原因之一[1]。二甲雙胍和乳腺癌的關系較為復雜,與乳腺癌的不同亞型有關。有研究發現,二甲雙胍對乳腺癌可能具有預防作用[16],還可降低乳腺癌患病率、復發率及死亡率[17-19]。此外,《共識》進一步探討了二甲雙胍與不同乳腺癌亞型的關系。有學者認為,二甲雙胍與雌激素受體(ER)陽性乳腺癌和少部分人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性乳腺癌的發生風險降低有關,可能增加發生三陰性乳腺癌的風險[20-21]。基于此,排除二甲雙胍禁忌證后,《共識》優先推薦合并2型糖尿病的HER2陰性/ER陽性乳腺癌患者起始二甲雙胍治療(中等,強)。在充分知情同意的情況下,無糖尿病的HER2陰性/ER陽性乳腺癌患者可起始二甲雙胍輔助治療(低等,弱)[5]。

最新數據顯示,肺癌仍是全球癌癥死亡的主要原因[1]。有學者指出,二甲雙胍可提高非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者生存率[22-23];有研究還發現,二甲雙胍與肺癌發病率和死亡率呈劑量反應關系,并較非糖尿病患者顯著[24]。因此,排除二甲雙胍禁忌證后,對合并糖尿病的肺癌患者,《共識》推薦優先起始二甲雙胍輔助治療(中等,強)。尚不推薦未合并糖尿病的肺癌患者起始二甲雙胍治療,但證據有限(低等,弱)[5]。

《共識》進一步分析了發病率第三、死亡率第二的惡性腫瘤——結直腸癌與二甲雙胍的關系[1]。有學者認為,給予二甲雙胍干預可縮小結直腸癌體積,抑制結直腸癌細胞的增殖,進而降低患結直腸癌的風險,在男性患者中效果更佳[25]。二甲雙胍是否改善術后接受化療的結直腸癌患者的生存期目前尚不完全一致[26-27]。基于現有研究,在排除二甲雙胍禁忌證后,《共識》推薦合并2型糖尿病的結直腸癌患者常規起始可耐受的二甲雙胍最大劑量治療(中等,強),不推薦也不反對結直腸癌術后患者起始二甲雙胍治療,但證據有限(低等,強)。尚不推薦二甲雙胍常規用于非糖尿病的結直腸癌患者,但證據有限(低等,強)[5]。

男性第二常見惡性腫瘤——前列腺癌,也是第五大惡性腫瘤死亡原因[1,5]。目前,二甲雙胍是否用于前列腺癌有一定爭議,《共識》進一步尋找了二甲雙胍對前列腺癌影響的循證醫學證據,推薦對非糖尿病的前列腺癌患者不建議起始二甲雙胍干預,但證據有限(低等,強),而伴2型糖尿病的前列腺癌患者可常規起始二甲雙胍治療,但需在排除二甲雙胍禁忌證后使用(中等,強)[5]。

《共識》探討了二甲雙胍與全世界第五大常見惡性腫瘤——胃癌的關系[1]。有研究表明,二甲雙胍可降低2型糖尿病患者患胃癌風險,特別是當病程超過2年的患者[28-29]。在接受胃切除術的胃癌合并糖尿病患者中二甲雙胍干預還可降低胃癌致死率、復發率及全因死亡率[30]。基于此,《共識》推薦排除二甲雙胍禁忌證后,合并2型糖尿病的胃癌患者采用常規治療,如手術、放化療、靶向治療時聯合最大可耐受劑量的二甲雙胍治療(中等,強);尚不推薦二甲雙胍用于非糖尿病的胃癌患者(低等,強)[5]。

肝癌是全世界惡性腫瘤第三大死亡原因[1]。臨床研究提示,二甲雙胍可降低2型糖尿病肝癌患病率[31-32]。給予二甲雙胍治療的糖尿病患者患肝細胞癌的風險和全因死亡率均降低[33]。體外實驗發現,二甲雙胍或許可改善肝硬化嚴重性及進展,即使無糖尿病,但目前尚無相應臨床研究證實[34]。因此,排除二甲雙胍禁忌證后,《共識》推薦二甲雙胍用于有2型糖尿病的肝癌患者,推薦使用可耐受最大劑量(中等,強);不推薦二甲雙胍治療無糖尿病的肝癌患者,因目前相對研究較少見,數據有限,故證據有限(低等,強)[5]。

《共識》進一步分析了二甲雙胍在子宮內膜癌中的應用。子宮內膜癌是女性第五大常見惡性腫瘤[1],根據是否依賴雌激素分為雌激素依賴型(1型)和非雌激素依賴型(2型)。數據顯示,1型子宮內膜癌較2型子宮內膜癌更常見,2型子宮內膜癌分化較差、侵襲性強、轉移速度快,比1型預后更差[35]。臨床研究表明,二甲雙胍可降低合并2型糖尿病的子宮內膜癌患者死亡風險[36],提高生存率[37],改善總生存期和無進展生存期[38],還可增加子宮內膜癌對化療的敏感性[39]。此外,對非典型子宮內膜增生或早期子宮內膜癌的育齡婦女,二甲雙胍聯合黃體酮治療與單用黃體酮治療比較,復發率更低,而緩解率、臨床妊娠率和活產率相似[40]。需要明確的是,二甲雙胍在非典型子宮內膜增生和子宮內膜癌中的臨床應用數據大多數來自回顧性研究,證據質量相對較低。因此,《共識》推薦二甲雙胍可用于子宮內膜癌合并2型糖尿病的患者,推薦劑量為可耐受最大劑量治療(中等,強);《共識》推薦二甲雙胍可用于非典型增生或早期子宮內膜癌的育齡女性,不管有無糖尿病,但需患者充分知情同意(中等,弱);對二甲雙胍是否用于無糖尿病的1型子宮內膜癌患者,《共識》既不推薦也不反對(低等,弱),不推薦二甲雙胍用于無糖尿病的2型子宮內膜癌患者(低等,弱)[5]。

《共識》還探討了二甲雙胍在其他惡性腫瘤中的作用,根據現有循證醫學證據,《共識》推薦合并2型糖尿病的惡性腫瘤患者常規起始可耐受的最大劑量二甲雙胍治療(即成人2 550 mg/d普通片劑或2 000 mg/d緩釋片劑)[41](中等,強)[5]。期待更多的臨床研究探討二甲雙胍對更多的腫瘤類型的影響。

3.2二甲雙胍聯合放化療 目前,腫瘤的常規治療方式包括放化療,可有效抑制癌細胞增殖、減輕癥狀、縮小腫瘤面積,從而延長生存期,但隨著時間的延長,腫瘤可能對多種化療藥物產生耐藥性,導致療效下降。《共識》進一步分析了二甲雙胍聯合放化療對惡性腫瘤的療效。目前,有研究發現,二甲雙胍可通過多種作用機制提高惡性腫瘤對化療藥物的敏感性[42-43],改善腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性,增加腫瘤細胞對化療的敏感性[44-45];聯合放療時二甲雙胍還可通過阻斷細胞生長所需的關鍵酶,誘導腫瘤細胞死亡,提高癌細胞對放療的敏感性,但缺乏大型隨機對照試驗的驗證[15,46]。總之,排除二甲雙胍禁忌證后,對惡性腫瘤伴2型糖尿病的化療患者,《共識》推薦可小劑量起始二甲雙胍治療(中等,強),對惡性腫瘤伴2型糖尿病的放療患者,《共識》推薦聯合可耐受最大劑量二甲雙胍治療(中等,強),聯合放化療時需動態觀察不良反應,定期復查肝、腎功能[5]。

4 展 望

惡性腫瘤發病率逐漸增加,隨著醫學的進步,治療腫瘤的療效也取得了突飛猛進的進展,但結果仍差強人意,特別是在糖尿病患者中,因糖尿病和惡性腫瘤的復雜關系,合并糖尿病患者的惡性腫瘤的治療難度更大,療效更差。二甲雙胍作為2型糖尿病常用降糖藥物,其安全性與有效性均得到認可,因其抗癌作用得到了相關領域專家的認可,但因缺乏標準的共識或指南推薦,在臨床應用中仍有所顧慮。《共識》從二甲雙胍抗腫瘤機制、各種常見惡性腫瘤的臨床應用、聯合放化療的應用及其禁忌證和安全性進行了分析,根據目前研究指導臨床醫生如何在惡性腫瘤中應用二甲雙胍,但仍有很多盲區,如二甲雙胍對某些惡性腫瘤的影響缺乏大型隨機對照試驗的驗證,二甲雙胍聯合放化療的療效缺乏循證醫學證據,故期待更多的關于二甲雙胍輔助治療惡性腫瘤的大型臨床研究,希望在以后的《共識》或相關指南中進一步完善循證醫學證據。