膳食亞油酸與腸道菌群和慢性代謝性疾病的關系

婁毛閃,于海寧,沈生榮

(1.浙江工業大學,浙江 杭州 310014;2.浙江大學,浙江 杭州 310058)

亞油酸是人體必需的長鏈多不飽和脂肪酸(PUFA)[1],是構成低密度脂蛋白的主要成分,可調節血脂、改善脂代謝紊亂等。同時,亞油酸及其衍生物還能發揮多種生物學作用,參與代謝紊亂和癌癥等多種疾病過程[2]。亞油酸作為人類營養中最豐富的PUFA,有研究表明,在美國飲食中每天消耗約14 g亞油酸,且對機體無損傷[3]。亞油酸攝入機體后有多種用途,可作為能量來源,占總能量的5%～10%;還可被酯化成中性和極性脂質,如磷脂等;同時,作為磷脂膜的組成成分,能維持膜流動性;可被酶氧化成各種衍生物,參與細胞信號傳導[4]。亞油酸作為花生四烯酸(AA)及源自AA的生物活性類花生酸的代謝前體,存在潛在的促炎和增加慢性疾病(如癌癥、心血管疾病等)發生的風險[5]。西方飲食中亞油酸含量占比突出,我國越來越多的人飲食西化,攝入的亞油酸占比越來越高。盲目補充亞油酸會給機體帶來不利影響。飲食西化會定性和定量地改變腸道微生態系統,導致慢性疾病風險增加。但也有研究表明,亞油酸攝入并不會促進炎癥的發生[6]。一項人群研究表明,攝入高劑量亞油酸與人類癌癥風險增加無明顯關聯[7]。因此,亞油酸的攝入與健康的關系仍存在爭議,這一點值得深入探究。

1 亞油酸與腸道微生物群

有研究發現,圍產期母體大鼠進食富含亞油酸的食物,與正常飲食大鼠比較,表現出乳酸桿菌科和梭菌科等菌群豐度減少[8],表明亞油酸飲食與腸道微生物群存在相關性。亞油酸可能通過直接調節腸道微生物的組成和豐度,也可通過改變促炎性細胞因子水平,如白細胞介素-6等影響腸道微生物群。同樣腸道微生物群也會影響亞油酸的代謝和吸收。

1.1亞油酸調節腸道微生物群及腸道微環境 腸道微生物群對機體健康至關重要,腸道生態失調會擾亂機體能量吸收、改變菌群代謝物種類等,進而引起各種慢性疾病的發生[9]。人們普遍認為,腸道微生物多樣性越高機體抵抗病原體入侵的能力越強[10]。膳食干預可為腸道微生物群提供代謝底物和營養;同時,腸道微生物群又可通過代謝膳食產生促炎或抗炎介質[11]。有研究表明,適量補充亞油酸可改善腸道形態,即增加絨毛高度和面積,提高腸道組織中隱窩數量,還可減少促炎性細胞因子分泌,增加抗炎性細胞因子數量。表明膳食亞油酸的干預能調節腸道菌群的豐度,緩解腸道生態失調[12]。

由于亞油酸對細胞功能和免疫反應的重要作用,人們陷入了一個誤區,認為亞油酸攝入量與腸道健康成正比。而一項體外實驗證明,暴露于高濃度的亞油酸水平會破壞乳酸菌的細胞膜結構,抑制乳酸菌的生長和黏附,影響細胞代謝,最終導致其死亡[13]。同時,也有研究表明,亞油酸會增加細胞中活性氧(ROS)的產生,激活氧化應激反應,抑制多種細菌的生長[14]。

1.2腸道微生物群調節亞油酸代謝 亞油酸對腸道菌群具有調節作用;同時,腸道菌群也參與了亞油酸的代謝。腸道微生物群不僅在維持腸道健康方面具有關鍵作用,其在機體新陳代謝、免疫系統、行為、大腦功能中也具有至關重要的作用[15]。微生物群通過產生代謝物,如短鏈脂肪酸、多胺、亞油酸代謝物、色氨酸代謝物、維生素等參與調節細胞周期、神經生物學信號傳導、膽固醇代謝、免疫反應等,介導腸道微生物群和宿主相互作用[16]。

腸道中植物乳酸桿菌可代謝膳食亞油酸,產生10-羥基-順式-12-十八碳烯酸(HYA)和10-羥基十八烷酸等一系列活性代謝物。HYA作為亞油酸主要的腸道代謝產物,已被發現可通過調節過氧化物酶體β氧化活性影響宿主的脂質代謝[17]。且有研究表明,HYA在腸道中對G蛋白偶聯受體40、120表現出較高的親和力,能促進胰高血糖素樣肽-1分泌,改善葡萄糖穩態。腸道微生物通過將亞油酸代謝成HYA,可減少亞油酸-AA的級聯反應,降低由過量亞油酸導致的脂肪炎癥;同時,具有介導宿主對肥胖的抵抗力、改善宿主代謝穩態的功能[18]。腸道微生物群將亞油酸轉化為代謝物,并減少亞油酸的吸收,在降低亞油酸毒性的同時也發揮了有益效用[19]。

2 亞油酸與炎癥

炎癥被認為在許多慢性疾病中具有核心作用。炎癥既針對病菌微生物侵襲,同時也對有益的微生物群落具有殺滅作用。異常的炎癥產生甚至會損害免疫系統,其本質是由于生物活性脂質等促炎介質的過度產生,尤其是類花生酸的產生,促分解脂質介質,損害內源性大麻素系統,進而介導組織穩態紊亂和機體慢性損傷[20]。

腸道微生物群是宿主營養環境和炎癥環境之間的界線。有研究表明,飲食可通過腸道微生物群衍生生物活性物質,作為炎癥途徑的抑制劑,發揮抗炎效益[21]。腸道緊密連接功能障礙會誘導炎癥性腸病的發生。小鼠的亞油酸腸道代謝物HYA會抑制細胞腫瘤壞死因子-α,同時,上調G蛋白偶聯受體40的表達,恢復腸上皮細胞功能,改善炎癥性腸病[22]。

暴露于高脂肪飲食不僅會導致營養過剩,造成肥胖,還會導致機體內飽和的游離脂肪酸水平升高,能量代謝紊亂,引發小膠質細胞炎癥。據文獻報道,亞油酸可逆轉游離脂肪酸水平升高介導的小膠質細胞激活,改善腦部炎癥[23]。同樣,α-亞麻酸也是人體必需的脂肪酸,在脂肪酸去飽和酶的作用下碳鏈延長產生二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等n-3 PUFA,具有抗炎作用,在調節機體穩態中也具有關鍵作用[24]。

亞油酸和α亞麻酸分別衍生出n-6、n-3系列PUFA,競爭Δ-去飽和酶(限速酶)。有學者擔心若是亞油酸攝入過量則會抑制亞麻酸接受不飽和酶和碳鏈延長酶的作用,導致機體無法吸收亞麻酸,進而抑制EPA、DHA在機體內的形成[25]。因此,一些學者強調了n-6、n-3 PUFA的攝入比例。但在西方飲食背景下,高比例的膳食n-6/n-3并未對磷脂膜中n-3 PUFA水平或胰島素敏感性產生顯著影響[26]。由此可見,膳食亞油酸補充對α-亞麻酸轉化為EPA、DHA的影響較小,同樣不會減少抗炎類二十烷酸的產生。

3 亞油酸與肥胖

由于高脂肪飲食增加,機體能量攝入和輸出不平衡,導致肥胖發生率越來越高。肥胖伴隨腸道微生態的失調、全身低度炎癥[27]。由肥胖誘發的炎癥在代謝綜合征中具有重要的作用,也是糖尿病、心血管疾病等的主要危險因素之一[28]。肥胖患者體內內源性大麻素系統過度活躍,而抑制過度活躍的內源性大麻素是減少肥胖的關鍵措施之一[29]。內源性大麻素2-花生四烯酰甘油、大麻素均是AA的代謝衍生物。ALVHEIM等[30]給予小鼠不同含量的亞油酸飲食,結果顯示,亞油酸不僅可促進膜磷脂中AA含量,而且2-花生四烯酰甘油、大麻素含量也顯著增加,導致肥胖的產生。

LEE 等[23]分別給予高脂肪飲食誘導的糖尿病大鼠高n-6/n-3比例飲食和低n-6/n-3比例飲食6周,結果顯示,低n-6/n-3比例飲食能改善血糖穩態及脂代謝紊亂,降低腫瘤壞死因子-α水平,抑制炎癥的發生。相反,高n-6/n-3比例飲食則提高白細胞介素-6水平,產生促炎作用。由于西方飲食(其特點是富含高亞油酸)的影響面擴大,過多的亞油酸攝入導致n-6/n-3 PUFA的攝入比例急劇增加,亞油酸的攝入量已遠超過機體所需水平[31]。國際專家建議,n-6 PUFA(亞油酸)與n-3 PUFA攝入比例為4∶1,以維持機體健康所需PUFA含量。

4 亞油酸與冠心病

一項研究藏族居民冠心病患者與健康者的結果顯示,與藏族健康者比較,患有冠心病的藏族居民腸道微生物群發生顯著變化：Dialister屬豐度顯著降低,而Blautia、Desulfovibrio、Succinivibrio豐度顯著升高,且脂肪酸降解和AA代謝這2條脂代謝途徑均上調[32]。有研究表明,血清低密度脂蛋白膽固醇水平與冠心病風險存在獨立關系,減輕這些患者癥狀的首要任務是降低其低密度脂蛋白膽固醇水平[33]。大多數專家建議,針對冠心病患者應采取謹慎的飲食干預以降低其發病率,攝入過量的飽和脂肪酸會增加心血管疾病的風險,采用PUFA代替飽和脂肪酸能減輕患者的血脂紊亂[34]。而亞油酸作為最豐富的n-6 PUFA,能降低血清低密度脂蛋白膽固醇水平,降低膽固醇與飽和脂肪酸的結合,減輕代謝障礙,防止其在血管壁上的沉積。因此,人們寄希望于用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸以降低發生冠心病的風險。

來自5項隨機試驗的匯總結果顯示,攝取5%～10%的亞油酸可降低發生冠心病的風險,而將攝入量降低至5%以下則有可能增加冠心病的風險[35]。FARVID等[36]的研究支持用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸與冠心病存在負相關關系,且劑量分析結果顯示,亞油酸攝入量的線性增加會降低總冠心病事件和死亡風險。但也有學者擔心,過多攝入亞油酸會促使AA及促炎類二十烷酸等的合成,會對心臟產生不利影響。與之前研究結果相反,一項薈萃分析結果顯示,用膳食亞油酸代替飽和脂肪酸會增加冠心病和心血管疾病死亡率[37]。表明在用亞油酸替代飽和脂肪酸的同時可適度增加n-3 PUFA的攝入量,使n-6/n-3 PUFA攝入比例在建議的范圍內。

5 亞油酸與癌癥

癌癥是一種機制復雜的疾病,是由于機體細胞產生基因突變無法正常調控細胞增殖、存活及修復而引起的,這一特點也導致癌癥難以治療[38]。一些PUFA已被證明具有殺死腫瘤細胞的作用[39]。大部分研究表明,n-3 PUFA通過減少促炎脂質衍生物、緩解炎癥參與以降低癌癥風險[40]。同時,n-6 PUFA由于潛在的促炎特性被認為是促進癌癥的發生。但也有研究通過觀察高濃度亞油酸下細胞的線粒體膜電位、ROS形成、丙二醛積累、超氧化物歧化酶活性發現,亞油酸通過增強細胞氧化狀態(ROS生成)及誘導線粒體損傷誘導癌細胞凋亡,以此產生抗癌效用。

另一項薈萃分析結果顯示,膳食亞油酸攝入量和血清亞油酸水平皆與乳腺癌的風險降低有關[41]。然而,n-6 PUFA攝入與結腸癌的關系仍存在爭議,由細胞色素P450介導的亞油酸代謝衍生物環氧十八碳烯酸及其相應的水解產物二羥基十八碳烯酸均具有血管收縮性、心臟抑制性、細胞毒性、促進炎癥作用等,能促進腫瘤生長,增加患結腸癌的風險[42]。

6 小 結

近年來,關于膳食亞油酸攝入的利和弊一直未有定論。總結亞油酸和多種高發性代謝疾病的關系發現,亞油酸干預對腸道菌群豐度的調節、炎癥的產生,以及降低冠心病和癌癥的發生率均有相關文獻報道。而需要注意的是,補充亞油酸具有一定的治療窗口,不可過量,并要注意n-6/n-3 PUFA比例不可過高。而在肥胖患者中補充亞油酸多會促進肥胖的加劇。在未來的研究中探索亞油酸的劑量與疾病的關系將具有重要的實際意義。