營養治療在惡性腫瘤患者中的應用

張 歡,毛必靜

(重慶醫科大學附屬第三醫院腫瘤科,重慶 401120)

近年來,隨著惡性腫瘤發病率的逐漸升高,營養不良等并發癥發生率也呈現上升趨勢,但腫瘤患者的臨床營養治療率低,甚至一部分患者死于營養不良,因此,腫瘤引起的營養不良急需引起患者及醫護人員的重視?，F針對惡性腫瘤患者營養不良的定義、發生原因、評估方法、營養治療策略綜述如下,并展望腫瘤患者營養治療的未來。

1 我國惡性腫瘤患者營養狀況現狀

惡性腫瘤是全球主要死亡原因之一,隨著人口增長、人口老齡化、環境污染、不良生活習慣或飲食習慣增加,相關風險因素增加,癌癥發病率逐漸升高。據統計,2020年全球約有1 930萬新發癌癥病例,近1 000萬癌癥死亡病例[1]。根據數據顯示,我國癌癥發病率及死亡率持續升高,2022年我國約有237萬例新發癌癥病例和321萬例癌癥死亡病例[2]。惡性腫瘤已成為危害國民身體健康及社會、經濟發展的主要疾病之一。由于惡性腫瘤是一種慢性消耗性疾病,腫瘤自身及放化療治療不良反應均可能導致患者進食減少,食物消化吸收障礙,持續性肌肉、脂肪減少而導致營養不良。

根據一項納入全國80家三甲醫院共47 488例惡性腫瘤患者的臨床研究結果顯示,腫瘤患者營養不良發生率為80.00%,然而68.78%的患者沒有得到營養治療[3]?？紤]到我國有更多的惡性腫瘤患者的終末期治療在基層醫院,在真實世界中我國惡性腫瘤患者營養不良發生率會更高,治療率會更低。而營養不良給患者帶來的后果包括治療費用增加、住院時間延長、生活質量下降、心理負擔加重、并發癥增多、病死率增加等。因此,在抗腫瘤治療的同時應加強對惡性腫瘤患者的營養風險篩查,對存在營養不良的患者采取規范的營養治療,減少營養不良導致的不良后果。

2 營養不良的定義

營養不良的診斷標準尚存在爭議,根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO)惡性腫瘤患者營養治療指南2021》的定義,營養不良指因能量、蛋白質及其他營養素缺乏,對機體功能乃至臨床結局造成不良影響,包括饑餓相關性低體重、惡病質/疾病相關性營養不良、肌少癥和虛弱癥[4]。根據2015年歐洲營養和代謝學會發表的營養不良診斷標準專家共識,符合下述三條的任意一條均可診斷為營養不良：(1)體重指數(BMI)<18.5 kg/m2;(2)體重下降(任意時間非自主體重下降大于10%或超過3個月非自主性體重下降大于5%)伴BMI下降(<70歲BMI<20 kg/m2,≥70歲BMI<22 kg/m2);(3)體重下降(任意時間非自主體重下降大于10%或超過3個月非自主性體重下降大于5%)伴去脂重量指數降低(女性<15 kg/m2,男性<17 kg/m2)[5]。

3 營養不良發生原因

3.1惡性腫瘤自身消耗 人體正常細胞通過有氧代謝途徑獲取能量,能量利用率高,而腫瘤細胞可通過無氧糖酵解途徑攝取能量,能量利用率極低,消耗大量營養物質。惡性腫瘤患者糖、脂肪、蛋白質代謝異常,正常細胞能量代謝有先后順序,通常是先消耗糖,再消耗脂肪,最后消耗蛋白質。但人體患惡性腫瘤后能量消耗方式會變得混亂,可能會先消耗蛋白質,然后再消耗糖、脂肪,進而導致營養不良。此外,患癌癥后機體一些細胞因子分泌增多,如腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6分泌增多,刺激下丘腦的厭食神經元,導致患者食欲下降,甚至厭食[6]。

3.2抗腫瘤治療的不良反應 腫瘤患者接受手術、化療、放療等治療會導致或加重營養不良。消化系統惡性腫瘤患者接受手術治療可導致部分消化器官缺失,影響進食和營養物質的吸收、消化。食管切除后切斷迷走神經引起胃潴留、胃酸分泌減少,胃切除術后導致傾倒綜合征、胃酸及內因子缺乏等,腸道手術可引起短腸綜合征或電解質紊亂[7]?；熕幬镌跉⑺滥[瘤細胞的同時也會殃及正常細胞,引起惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等,影響患者進食和營養的吸收。放療同樣可引起一系列并發癥,頭頸部惡性腫瘤放療可導致口腔黏膜炎,引起吞咽困難、口干、口腔疼痛、食欲下降等,腹部惡性腫瘤放療可導致胃腸道黏膜損傷,引起腹痛、腹瀉、血便等,影響營養的吸收。目前,分子靶向治療已廣泛用于治療各種惡性腫瘤,而許多分子靶向藥物,如表皮生長因子受體抑制劑?？颂婺帷W西替尼,血管內皮生長因子受體抑制劑安羅替尼、阿帕替尼均可導致口腔黏膜炎、口腔潰瘍、疲乏、食欲下降等,影響患者食欲和進食量。

3.3心理因素 從確診癌癥到治療癌癥,腫瘤患者可能會經歷復雜的心理變化,除面臨對身體的挑戰、治療費用的壓力外,還要忍受治療過程的不良反應,這些均可能導致患者焦慮、緊張、恐懼、抑郁等,從而影響患者食欲,加重營養不良。

3.4高齡 我國人口老年化逐漸加重,老年惡性腫瘤發病率逐漸升高。由于老年患者飲食少、活動少、消化功能下降、身體基礎代謝率低,且常合并心、肺基礎疾病,更容易出現營養問題。有研究表明,老年惡性腫瘤患者營養不良發生率超過60%[8]。

4 營養風險篩查工具

目前,營養篩查和評估的量表有營養風險篩查2002(NRS2002)、主觀整體營養狀況評量表(PG-SGA)、營養不良通用篩查工具(MUST)、微型營養評估、微型營養評估簡表等10余種[9]?，F將最常用的前三種介紹如下。

4.1NRS2002 NRS2002是目前最廣泛應用的營養風險篩查工具,要求入院24 h內完成。2016年美國消化病協會指南指出,NRS2002能同時考慮到營養狀況和疾病嚴重程度,并在前瞻性隨機對照研究中得到證實,是首選的營養風險篩查工具[10];同時,其也是歐洲腸內腸外營養學會、中華腸內腸外營養學會推薦作為住院患者首選營養風險篩查工具[8,11]。NRS2002包括BMI、近期體重波動情況、進食量、原發疾病嚴重程度、年齡5個方面,總分為7分。一項納入128個營養治療與結局的臨床數據分析結果顯示,當NRS2002評分≥3分表示具有營養風險,需進行營養治療,NRS2002評分<3分則沒有營養風險,無需給予營養干預,但住院期間需每周評估1次[11]。

4.2PG-SGA PG-SGA根據SGA修改而成,是專門為腫瘤患者設計的營養狀況評估方法,美國腸內腸外營養學會推薦用于腫瘤營養篩選的首選方法[7]。其包括患者自我評估和醫務人員評估兩部分,內容包括體重變化、進食情況、癥狀、身體狀況、疾病及其營養需求、代謝狀態、體格檢查7個方面,評估結果包括定量評估和定性評估兩種,定性評估結果分為A(<4分,營養狀態良好)、B(4～8分,中度或可疑營養不良)、C(>8分,重度營養不良)3個等級[4]。PG-SGA不僅能確定是否有營養風險,還可確定營養狀況,方便對患者進行后續監測。一項臨床研究表明,PG-SGA比NRS2002更適合用于評價營養狀況[12]。

4.3MUST MUST是英國腸外和腸內營養協會提出的一種營養風險篩查工具,評估內容包括BMI、體重減少評分、疾病影響飲食評分3個方面,營養不良程度分為3個等級：0分為低風險、1分為中等風險、≥2分為高風險。高風險者需給予相應的營養干預[13]。MUST的優勢在于,與NRS2002、PG-SGA比較,其更簡單、明了,耗時短,適用于社區篩查。

5 營養治療策略和方法

根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO)惡性腫瘤患者營養治療指南2021》,腫瘤患者營養治療應采取三階梯營養治療策略,經營養風險篩查與評估后營養治療方法包括首先推薦全腸內營養,首選口服營養劑;若腸內營養無法滿足營養需求則選擇部分腸內營養聯合部分腸外營養;若腸內營養不可行或不耐受則予以全腸外營養[4]。中國抗癌協會及中華腸內腸外營養學會推薦存在營養風險的患者采用“五階梯療法”,包括首先選擇營養膳食教育與指導,然后依次向上選擇口服營養補充、全腸內營養、部分腸外營養、全腸外營養,參照歐洲腸內腸外營養學會指南建議,若下一階梯不能滿足60%目標能量需求3～5 d時應選擇上一階梯[14]。

營養膳食教育與指導是在發現腫瘤患者存在營養風險時最佳及首選的治療方案,主要包括營養咨詢和心理干預,一項國外研究結果顯示,營養膳食教育、心理干預可明顯降低PG-SGA評分,降低患者死亡率[15]。

根據《中國臨床腫瘤學會(CSCO)惡性腫瘤患者營養治療指南2021》,采用估算法推測腫瘤患者每天所需能量,即臥床患者20～25 kcal/kg,活動患者25～30 kcal/kg[4]。人體每天所需營養素包括糖類、脂肪、蛋白質、水和電解質、微量元素等,腸內營養方案及腸外營養方案應根據患者身體情況、疾病情況盡量做到個體化營養治療。由于腫瘤細胞代謝不同于正常組織細胞,腫瘤細胞通過無氧糖酵解提供能量,有氧代謝受到抑制,增加了葡萄糖無效消耗,腫瘤組織糖消耗量大,能量利用度低,營養流失增加[16]。故腫瘤患者的糖類、脂肪、蛋白質的供能比例會有所不同,非荷瘤患者腸內營養的糖類∶脂肪∶蛋白質的供能比例為(50%～55%)∶(25%～30%)∶15%,腸外營養為70%∶30%∶0;荷瘤患者腸內營養為(30%～50%)∶(40%～25%)∶(15%～30%),腸外營養為(40%～60%)∶(60%～40%)∶0[17]。

口服營養劑是腸內營養的一種常見手段,該方式安全、便捷、經濟、并發癥少,是大部分患者營養治療的首選方式。有研究表明,口服營養劑中加入乳清蛋白能促進肌肉蛋白的合成,加入左旋肉堿或?；撬峥稍鰪娛秤?改善惡病質[18]。基礎研究證明,口服營養劑聯合益生菌可改善直腸惡性腫瘤術后大鼠腸道屏障功能,降低促炎性細胞因子IL-1β、TNF-α的表達,升高抑炎性細胞因子IL-10 的表達,有效減輕炎癥反應[19]。且有研究證明,加入益生元及膳食纖維能改善腸道菌群失調,降低感染率和死亡率[18]。一項納入2 570例患者的研究發現,口服營養劑對腫瘤患者及術后患者均具有良好的療效,患者體重增加更明顯,身體恢復更好[20]。

目前,腸外營養推薦采取靜脈同時輸注脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等,即為全營養混合液,僅有葡萄糖和脂肪酸供能。葡萄糖和脂肪酸同時輸注可使能量利用達到最佳狀態,葡萄糖和氨基酸一起輸注具有“節氮”功能[4]。目前,常使用的脂肪乳包括中/長鏈脂肪乳、結構脂肪乳等。一項共納入58項隨機對照試驗的meta分析結果顯示,補充含多不飽和脂肪酸的營養制劑可改善惡性腫瘤患者營養狀況,降低C 反應蛋白、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平,改善患者營養狀況[21]。常用的氨基酸溶液包括支鏈氨基酸、復方氨基酸等。有研究表明,補充外源性谷氨酰胺、精氨酸能改善化療后的細胞免疫功能抑制,降低腫瘤患者感染發生率[22]。

6 展 望

近十幾年來,腫瘤營養學迅速發展,在營養不良的診斷、評估、治療方面取得了重大的進展。但仍缺乏前瞻性、大規模的隨機對照研究探索營養治療在抗腫瘤治療中發揮的具體作用。已有基礎研究證實,維生素的缺乏可導致免疫功能障礙,如維生素A通過腸道吸收后酶轉化為視黃醇,而視黃醇參與了淋巴組織發育、免疫反應激活、體液免疫等多重免疫過程[23]。腫瘤患者營養不良常導致腸道菌群紊亂,而腸道菌群可直接影響抗腫瘤療效。許多動物實驗證實,補充有益菌或腸道菌群移植可提高腫瘤免疫治療的敏感性。已有干預性研究和觀察性研究證實,增加腸道益生菌在黑色素瘤、消化道腫瘤、非小細胞肺癌、腎癌、淋巴瘤等疾病中均有增強免疫治療的療效的作用[24]。而什么樣結構的“腸道菌群組合”才能增加免疫治療的療效尚無統一認識,在未來用于免疫治療的工程益生菌的設計開發將會成為營養干預的新熱點。

此外,也應重視微量金屬元素在腫瘤患者營養干預中的治療。微量元素對人體十分重要,攝入過多或攝入不足均會引起人體病理反應。目前,已知的鋅、硒、銅、鐵等微量元素的攝入在適當范圍內均對人體具有保護作用。近十年來,正常細胞的鐵穩態與腫瘤中鐵代謝的病理生理引起了廣泛關注,許多基礎研究證實了鐵是影響腫瘤細胞增殖、調節腫瘤細胞周期的一種關鍵元素。鐵劑通過與Wnt、信號轉導和轉錄激活因子3、表皮生長因子受體、細胞外調節蛋白激酶1/2、Akt等信號通路或與原癌基因C-myc、抑癌基因p53、轉錄因子NRF2等的相互影響產生抑癌或促癌的作用。鐵元素是腫瘤細胞存活的重要元素,但在動物實驗模型中發現,使用鐵螯合劑可減少乳腺癌細胞、肺癌細胞的遠處轉移病灶形成,在未來需要大量研究證明鐵從營養物質轉變為致癌物質的水平是否可量化[25]。硒是一種具有營養價值和毒理學特性的微量元素,從1960年開始有一些觀察性研究稱飲食中補充硒元素者患癌癥風險更低。此后一些基礎實驗研究表明,硒具有抗腫瘤、抗氧化等多種功能,可抑制癌細胞生長。隨后大型隨機對照研究因此開展,旨在評估補硒是否可預防癌癥,但一篇發表于2018年的Cochrane系統評價結果顯示,通過納入83項研究(其中包括10項隨機對照研究及27 232名參與者),發現補充硒劑并不能降低總體癌癥的發病率及死亡率[26]。微量元素硒對人體具有重要的生物功能,但稍高的硒含量可能有毒性風險,其安全范圍需更多的研究確定。鋅是人體必需的微量元素之一,具有淋巴細胞活化、增殖及免疫調節等作用。許多研究證實,乳腺癌、肺癌、頭頸部癌患者血清鋅水平較低,且已有研究證實鋅缺乏可導致T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、中性粒細胞、巨噬細胞功能障礙,從而削弱機體免疫功能,但若攝入過量鋅則會帶來免疫抑制作用[27]。而同樣是人體必需的砷、鎘、鎳則被認為是增加癌癥危險的1類致癌物。因此,微量金屬元素的穩態與癌癥的關系需更多地投入研究,同時,應大力支持相關檢測技術的發展,質譜技術可對人體內維生素、微量元素等指標進行精準檢測,為腫瘤患者的精準、個體化營養支持治療提供了數據支撐。

引起腫瘤患者營養不良常與高靜息態能量消耗和高分解代謝有關,但其相關機制復雜,且尚未研究清楚。腫瘤患者體內有高水平的炎癥因子TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-1β、IL-10等和腫瘤來源的特異性代謝因子脂肪動員因子、蛋白水解誘導因子(PIF)等[28]。TNF-α可激活泛素E3連接酶-蛋白酶促進肌肉蛋白降解導致脂肪和骨骼肌減少[28];還可抑制脂肪細胞、肌細胞分化引起脂肪分解導致肌肉萎縮[29]。循環中的IL-6通過gp130與膜結合受體相結合形成異二聚體,進而激活Janus激酶/信號傳導子與轉錄激活子通路,導致機體出現厭食、疲勞等[30]。有基礎研究證實,脂肪動員因子通過激活激素敏感脂肪酶分解脂肪,增加產熱,進而引發厭食和惡病質,而PIF通過作用于PIF受體而激活核因子-κB通路,抑制蛋白質合成、增加蛋白質降解[28]。此外,腫瘤患者常合并胰島素分泌減少、胰島素抵抗、糖皮質激素、兒茶酚胺類激素、血管緊張素等內分泌紊亂,腫瘤細胞糖酵解增強、白色脂肪棕化均加重了腫瘤患者惡病質[28]。目前,已有許多臨床研究針對高代謝的藥物干預用于惡性腫瘤患者惡病質的治療中,同時,也需要更多基礎研究及臨床研究闡明腫瘤患者高代謝的機制,需開展更多、更大樣本量的臨床驗證試驗。隨著二代測序等技術的不斷革新與發展,也期待新型的生物標志物或基因來揭示營養不良發生的分子機制,指導營養干預精準治療的發展方向。