穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者早期神經(jīng)功能惡化的研究進(jìn)展

王璐，王健

穿支動(dòng)脈粥樣硬化病（branch atheromatous disease，BAD）這個(gè)術(shù)語(yǔ)最早由Caplan[1]于1989年提出，描述腦穿支動(dòng)脈開(kāi)口處閉塞或狹窄導(dǎo)致內(nèi)囊或腦橋梗死。BAD占所有急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的10%～15%，其病因分型尚未確定。BAD發(fā)病主要與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，包括載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞或延伸至穿支動(dòng)脈開(kāi)口致血管閉塞，穿支動(dòng)脈開(kāi)口處動(dòng)脈粥樣硬化斑塊致管腔閉塞或不穩(wěn)定斑塊脫落致血管閉塞。BAD常累及豆紋動(dòng)脈（lenticulostriate arteries，LSA）、腦橋旁正中動(dòng)脈（paramedian pontine arteries，PPA）及脈絡(luò)膜前動(dòng)脈等，其臨床表現(xiàn)形式多樣，從以內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS）為代表的TIA，到癥狀類似于小血管病所致經(jīng)典腔隙綜合征，重者偏側(cè)肢體完全癱瘓，甚至死亡等，提示BAD是連續(xù)的疾病譜。

BAD最突出的特點(diǎn)是患者易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），嚴(yán)重影響患者功能預(yù)后。目前BAD患者END的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，對(duì)其如何有效應(yīng)對(duì)亦缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文主要對(duì)近年來(lái)BAD患者END的發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)BAD患者END的理解，并促進(jìn)相關(guān)臨床研究的開(kāi)展。

1 穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者早期神經(jīng)功能惡化的流行病學(xué)

BAD患者的END較常見(jiàn)，多發(fā)生于起病后48～72 h，發(fā)生率為17%～75%[2]。無(wú)論是LSA還是PPA梗死，BAD患者的END風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于腔隙性梗死（OR分別為4.21和5.32）[3]。一項(xiàng)觀察性研究顯示，發(fā)病48 h內(nèi)NIHSS評(píng)分≤5分的BAD患者，盡管均接受雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），仍有34.5%的患者在入院后48 h內(nèi)發(fā)生END（NIHSS評(píng)分增加≥2分），其中38.2%的患者3個(gè)月時(shí)結(jié)局不良（mRS評(píng)分≥2分）[4]，結(jié)果提示即使常規(guī)給予DAPT，BAD患者的END仍常見(jiàn)，且臨床預(yù)后差。

2 穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生機(jī)制

BAD患者END的發(fā)生機(jī)制尚未闡明。由于穿支開(kāi)口對(duì)于載體動(dòng)脈靠近穿支開(kāi)口病變所致血流動(dòng)力學(xué)的變化非常敏感，有學(xué)者推測(cè)END的發(fā)生可能系穿支動(dòng)脈開(kāi)口處的動(dòng)脈粥樣硬化病變導(dǎo)致灌注降低，或因局部血栓形成及延伸進(jìn)而加重缺血所致。HR-MRI技術(shù)用于血管壁的可視化，可顯示MRA或DSA沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的血管壁斑塊。新型全腦血管壁成像（whole-brain vessel-wall imaging，WBVWI）則能對(duì)顱內(nèi)直徑較大的穿支動(dòng)脈（如LSA）顯影。這種三維血管壁成像技術(shù)能夠在一個(gè)圖像設(shè)置中同時(shí)構(gòu)建多平面重建和冠狀面最小強(qiáng)度投影，實(shí)現(xiàn)可視化載體大血管壁與穿支動(dòng)脈起源之間的空間關(guān)系，從而有助于解釋穿支梗死的發(fā)病機(jī)制[5]。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究對(duì)發(fā)病24 h內(nèi)的87例腦干梗死患者進(jìn)行了HR-MRI檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在63例單側(cè)PPA梗死（符合BAD定義）患者中，28例（44.4%）發(fā)生了進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)障礙（progressive movement disorders，PMD）。與非PMD患者相比，發(fā)生PMD的患者中，HR-MRI探測(cè)到基底斑塊更常見(jiàn)（52%vs.33%，P＜0.001），但MRA顯示兩組＞30%狹窄的患者比例類似。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)HR-MRI顯示明顯斑塊與PPA患者發(fā)生END獨(dú)立相關(guān)（OR=9.1）。結(jié)果提示MRA可能低估基底動(dòng)脈狹窄，而HR-MRI可為評(píng)價(jià)基底動(dòng)脈和預(yù)測(cè)END提供額外的信息[6]。近期有學(xué)者應(yīng)用WB-VWI技術(shù)發(fā)現(xiàn)單個(gè)皮質(zhì)下梗死患者癥狀側(cè)大腦中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靠近LSA開(kāi)口是END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=3.87）[7]。因此，本研究推測(cè)，如BAD患者發(fā)生END，或起病時(shí)表現(xiàn)為中度或重度梗死，經(jīng)治療后明顯改善，病情變化前后對(duì)其進(jìn)行WB-VWI檢查并對(duì)載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊/血栓及相關(guān)穿支動(dòng)脈的形態(tài)進(jìn)行比較，有可能揭示BAD患者END的發(fā)病機(jī)制。

3 穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

并非所有BAD患者都會(huì)發(fā)生END，因此及時(shí)識(shí)別出END高風(fēng)險(xiǎn)的BAD患者有助于指導(dǎo)臨床干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)，某些危險(xiǎn)因素與END風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。其中，針對(duì)影像學(xué)病灶特點(diǎn)的研究較多。韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)DWI顯示病灶縱向長(zhǎng)度≥3個(gè)層面（5毫米/層）的患者END風(fēng)險(xiǎn)增加（1vs.3，OR=14.28；1vs.4，OR=14.04）[8]。丹麥學(xué)者發(fā)現(xiàn)梗死體積＞1.5 cm3可預(yù)測(cè)END[9]。其他研究則認(rèn)為梗死部位與END關(guān)系更為密切。韓國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)病灶位于腦橋下段是BAD患者END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=3.768），而腦橋其他部位及其他腦干部位與END無(wú)關(guān)[10]。日本學(xué)者則發(fā)現(xiàn)，LSA梗死后型而非病灶累及層數(shù)是END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR=14.83）[11]。事實(shí)上，有學(xué)者采用基于彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的核磁共振纖維追蹤技術(shù)證實(shí)了皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract，CST）僅在LSA支配區(qū)后上象限，靠近輻射冠后部穿過(guò)，且LSA梗死病灶中的CST受累程度與卒中嚴(yán)重程度和功能恢復(fù)密切相關(guān)[12]。因此，基于DTI纖維追蹤顯示的CST與LSA梗死病灶之間的位置關(guān)系有可能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)BAD患者END的發(fā)生。

日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病后24 h內(nèi)CTP顯示低灌注可預(yù)測(cè)LSA梗死的END風(fēng)險(xiǎn)[13]。中國(guó)學(xué)者聯(lián)合應(yīng)用DWI、DTI和MR-PWI發(fā)現(xiàn)，穿支梗死患者中非核心低灌注區(qū)如果與CST重疊，END發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)極高（OR=42.2）[14]。此外，一些血漿分子標(biāo)志物可預(yù)測(cè)END，如研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥患者END風(fēng)險(xiǎn)增加[15]；血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值升高則與孤立性腦橋梗死患者END的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[16]。

目前缺乏專門針對(duì)BAD這類特定患者END風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)工具[17-18]。考慮到END在BAD中比較常見(jiàn)且患者預(yù)后不良，亟須提供一種臨床適用的預(yù)測(cè)工具，及時(shí)識(shí)別END高風(fēng)險(xiǎn)的BAD患者，以指導(dǎo)臨床決策。同時(shí)，有必要探索新的方法，更準(zhǔn)確和快速地預(yù)測(cè)BAD患者END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 穿支動(dòng)脈粥樣硬化病患者早期神經(jīng)功能惡化的防治策略

如何有效應(yīng)對(duì)BAD患者END是目前臨床亟待解決的問(wèn)題。2021年《穿支動(dòng)脈粥樣硬化病中國(guó)專家共識(shí)》指出“無(wú)論哪一種發(fā)病形式的BAD，目前治療方面都缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”[19]。一些觀察性研究顯示BAD患者發(fā)生END后，加用抗血小板藥物如替羅非班或加用抗凝藥物如阿加曲班等拯救性治療策略可能是合理的。替羅非班通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制GPⅡb/Ⅲa受體而作用于血小板聚集的最終環(huán)節(jié)，可快速、直接抑制血小板聚集，停用后血小板功能快速恢復(fù)，在AIS靜脈溶栓后或血管內(nèi)治療術(shù)中輔助使用均已顯示出良好的安全性和有效性[20]。阿加曲班則是一種直接凝血酶抑制劑，對(duì)游離的或與血塊結(jié)合的凝血酶活性均可抑制。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[21]。研究發(fā)現(xiàn)，40%的小動(dòng)脈閉塞型AIS患者接受溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生END，給予替羅非班治療者功能結(jié)局更好[22]。

與拯救性治療相比，預(yù)防性治療可能是應(yīng)對(duì)END的最佳策略。理論上，及時(shí)開(kāi)通血管恢復(fù)灌注、阻止血栓延長(zhǎng)或血管再通后的再閉塞是阻止END發(fā)生最有效的方法。靜脈溶栓是否能使BAD患者避免發(fā)生END，目前尚無(wú)明確定論。對(duì)于表現(xiàn)為CWS的BAD患者，筆者團(tuán)隊(duì)的觀察性研究顯示靜脈溶栓與抗血小板治療均不能阻止TIA復(fù)發(fā)及梗死形成[23]。對(duì)于表現(xiàn)為急性梗死的BAD患者，研究顯示，與未接受靜脈溶栓組患者相比，接受靜脈溶栓治療組END更多[24]。但有研究顯示靜脈溶栓可減少BAD患者END的發(fā)生[25]。因此，靜脈溶栓對(duì)BAD患者END的影響有待進(jìn)一步證實(shí)。

強(qiáng)化抗栓可能是預(yù)防BAD患者END的有效策略。一項(xiàng)納入23例CWS患者的觀察性研究顯示，替羅非班可阻止絕大多數(shù)CWS患者早期癥狀波動(dòng)，并改善結(jié)局，且未增加出血[26]。另一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究納入41例AIS，其中約50%為小血管閉塞型，靜脈溶栓后即刻給予替羅非班，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與傾向得分匹配的僅靜脈溶栓的歷史隊(duì)列相比，替羅非班組再閉塞者更少，結(jié)局更好，提示靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班安全，潛在減少BAD患者END的發(fā)生[27]。一項(xiàng)54例小樣本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)穿支動(dòng)脈梗死患者，與阿加曲班聯(lián)合阿司匹林相比，阿加曲班聯(lián)合雙抗治療（阿司匹林和氯吡格雷）患者的END發(fā)生率更低，且結(jié)局更好[28]。一組西洛他唑聯(lián)合抗血小板藥物的頭對(duì)頭對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，BAD發(fā)病早期采用西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷持續(xù)治療1周，其中76.4%的患者同時(shí)應(yīng)用阿加曲班，較單抗血小板治療的患者END者數(shù)量明顯減少，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。一項(xiàng)觀察性研究共納入80例未接受溶栓的BAD患者，與DAPT組相比，DAPT聯(lián)合阿加曲班組END發(fā)生率更低[4.0%（1/25）vs.34.5%（19/55），P=0.004]，3個(gè)月時(shí)不良結(jié)局者比例更低[4.0%（1/25）vs.38.2%（21/55），P=0.001]，出血并未增加，結(jié)果提示DAPT聯(lián)合阿加曲班治療可能是減少BAD患者END發(fā)生的一種有效策略[4]。為進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論，目前筆者團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）（No.ChiCTR2100046487）。

上述觀察性研究提示，BAD作為一種特定的AIS，無(wú)論患者表現(xiàn)為CWS還是急性梗死，靜脈溶栓不確定是否獲益，而DAPT尚不足以阻止END發(fā)生，因此亟須探索新的應(yīng)對(duì)策略。采用替羅非班等更強(qiáng)的抗血小板或聯(lián)合抗血小板治療與阿加曲班等抗凝治療有可能是應(yīng)對(duì)BAD患者END的有效策略。

5 結(jié)論

綜上所述，BAD患者的END是目前亟待解決的臨床問(wèn)題。WB-VWI有助于揭示BAD患者END的發(fā)病機(jī)制。有必要構(gòu)建一種快速準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，幫助臨床醫(yī)師及時(shí)識(shí)別出BAD患者中的END高風(fēng)險(xiǎn)患者。針對(duì)這部分特定的BAD患者，給予強(qiáng)化抗栓治療可能是一種安全有效的策略，期待前瞻性RCT研究提供循證證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。