遺傳性出血性毛細血管擴張癥合并肺動脈高壓1例

樊銘薇 程哲 墮夢潔 劉青 趙文靜

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(HHT),也稱為Rendu-Osler-Weber綜合征,是一種罕見的常染色體顯性遺傳血管疾病,其合并肺動脈高壓的病例更為少見,所以對于該病的治療方案和預后仍需大量研究進行探索,為該病提供更多的理論依據來指導臨床工作,特報道此病例為其提供臨床診療方案。

病例資料

患者,女,31歲,2022年3月5日因“勞力性胸悶、喘憋感2年,加重15天”就診于我院,2年前出現勞力性胸悶、喘憋感,表現為勞累后加重,休息后緩解,并伴雙下肢及顏面部間斷性水腫,晨輕暮重,無頭暈、頭痛、咳嗽、咳痰、咯血不適,曾就診于三門峽市中心醫院,診斷“肺動脈高壓”,予“西地那非”靶向治療,未規律服藥,癥狀反復。15天前上述癥狀加重,伴不規則發熱,最高可達38.5 ℃,就診于當地醫院,pro-BNP:7291.47 pg/mL,超聲心動圖示:重度肺動脈高壓、肺動脈內徑增寬、右房、右室增大、三尖瓣大量返流、肺動脈瓣少量返流,予“西地那非、安利生坦”降肺動脈壓,療效不佳。發病以來,食欲欠佳。追問病史得知患者自13歲起有反復鼻出血史,其父親及1兄也有鼻出血病史。入院查體:輕度貧血貌,舌體表面可見散在出血點,其父親舌體也可見出血點(圖1),呼吸急促,肋間隙正常,語顫正常,未聞及干濕啰音,腹部膨隆,雙下肢及顏面部可見中度水腫。

圖1 患者父親舌體可見出血點

入院完善檢查,血常規提示輕度貧血;尿常規:隱血3+,蛋白2+;糞便常規:隱血陽性;心肌酶:LDH 280 U/L、cTnT 0.024 ng/mL、TnI 0.023 μg/L、pro-BNP 4969pg/mL;D-二聚體1.24 mg/L;ESR 24 mm/h、CRP 9.86 mg/L、PCT 0.242 ng/mL;腎功能:尿素氮19.2 mmol/L、肌酐256μmol/L、尿酸560μmol/L、胱抑素C 2.3 mg/L;肝功能:谷氨酰轉肽酶111 U/L、堿性磷酸酶147 U/L、5′核苷酸酶12.7 U/L、前白蛋白115 mg/L、總膽紅素40.6 μmol/L、直接膽紅素23.6 μmol/L、間接膽紅素17 μmol/L;血脂:HDL 0.7 mmol/L;風濕免疫:抗J0-1抗體弱陽性;尿總蛋白濃度0.58 g/L、尿白蛋白濃度273.6 mg/L;甲功(-)、糖化血紅蛋白(-);ECG:1.竇性心律不齊;2.完全性右束支傳導阻滯;3.ST-T段異常改變(ST段Ⅱ、Ⅲ、aVF、V3-V6段壓低;T波Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1-V6導聯倒置)。腹部彩超示:肝內異常血流(考慮廣泛性動靜脈瘺)、脾大、脾靜脈增寬。心臟彩超示:左房徑34 mm、左室徑43 mm、右室徑50 mm、肺動脈環徑32 mm、EF 63%、肺動脈收縮壓64 mmHg,超聲診斷:重度肺動脈高壓。肺動脈CTA(見圖2～5)可見肺動脈主干增粗、右房及右室增大、右中肺及縱隔見迂曲血管匯入奇靜脈、三支肝靜脈增粗、下腔靜脈增粗,繼而完善右心聲學造影提示肺動靜脈瘺。6 min步行實驗:299m。并于2022年3月21日行右心導管檢查,肺動脈壓力70/28 mmHg (40 mmHg),取動脈血測血氣分析,肺動脈血氧飽和度69.1%,心排量6.9 L/min,術中予萬他維20ug霧化吸入后,再測相關部位壓力:右心房壓27/9 mmHg(15 mmHg)、右心室壓力71/4 mmHg(26 mmHg),肺動脈壓力70/28 mmHg (40 mmHg),并取動脈血測血氣分析,上腔靜脈氧飽和度49.8%,右心房氧飽和70%,右心室氧飽和71.9%,心排量11.9 L/min,結合患者既往反復鼻出血病史、舌部毛細血管擴張、肺動靜脈瘺,臨床診斷為:遺傳性岀血性毛細血管擴張癥;右心漂浮導管確診肺動脈高壓,予吸氧、呋塞米、螺內酯利尿、西地那非0.25片tid、安立生坦10 mg qd降低肺動脈高壓、糾正心衰、治療貧血、升血小板、升白細胞等藥物應用后,治療后患者呼吸困難癥狀較前明顯減輕,2022年3月22日出院,出院后囑患者規律應用利尿劑、鐵劑、肺動脈高壓靶向藥物治療,規律鄭大一附院呼吸內科隨診。

圖2～5 (2022年3月6日)肺動脈CTA示肺動脈主干增粗,較寬處徑約41 mm,右房、右室增大

討 論

遺傳性出血性毛細血管擴張癥[1],發病率約1/5000,特征是皮膚、粘膜和或內臟器官出現多發性動靜脈畸形。臨床診斷基于四項庫拉索標準:(1)反復自發鼻出血。(2)毛細血管擴張位于多個特征性部位:嘴唇、口腔、手指、鼻腔。(3)胃腸道的毛細血管擴張,肺、肝、腦或脊髓的動靜脈畸形。(4)一級親屬根據以上標準被診斷為HHT,確診標準:符合3條及3條以上;疑診標準:符合2條;排除標準:0或1條標準,本例患者既往反復出現自發性鼻岀血,舌體表面毛細血管擴張,肺及肝臟存在動靜脈瘺,符合確診標準,明確診斷為HHT。反復自發性鼻出血是HHT的最常見癥狀,常會導致缺鐵性貧血,約50%的患者在20歲之前出現鼻出血,肺動靜脈畸形在HHT患者中發病率約 15%～50%,是威脅生命的嚴重并發癥,本文報道病例存在貧血、鼻出血及肺動靜脈瘺。

有研究[2]表示HHT的發病與基因突變相關,目前所有已知的導致HHT的基因缺陷都是在TGF-β信號通路中發現的,發現的突變基因有激活素A受體Ⅰ型(ACVRL1或ALK1)、內皮膠(ENG)、生長分化因子2(GDF2,也稱為BMP9或SMAD9)或SMAD家族成員4(SMAD4)。有病例報道[3]HHT-PAH患者行基因檢測出突變基因ACVRL1,此基因是目前發現HHT的常見突變基因。HHT中某些突變基因可能與特定臨床表現相關,ENG基因突變可能與肺及腦動靜脈畸形相關,ALK-1基因突變可能導致肝臟動靜脈畸形、脊髓動靜脈畸形、鼻出血、肺動脈高壓及青少年息肉病[4],有相關病例[5]報道也證實了ACVRL1基因外顯子9存在c.1313T>C(p.M438T)雜合錯義突變,此病例中的患者因為家庭條件的限制未能行基因水平檢測,但是追問病史得知患者自13歲起有反復鼻出血病史,并且其父親及1兄也有鼻出血病史,彩超提示肝內廣泛性動靜脈瘺,因此不能排除患者基因檢測異常的可能。

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是指在海平面、靜息狀態下,經右心導管檢查測定的肺動脈平均壓≥25 mmHg。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》[6]指出部分PH發病也與基因突變相關,且遺傳性 PAH(heritable pulmonary arterial hypertension,HPAH)均為單基因常染色體顯性遺傳,所以指南建議篩查與PAH相關的基因及高危人群,基因檢測有助于 PAH家系成員明確自身是否攜帶致病突變基因,HHT的發病也與基因突變相關,所以攜帶突變基因但尚無臨床表現的家族成員應早期篩查及密切隨訪,以便起到早期預防的作用。

據報道[7]肺動脈高壓(PAH)是HHT的一種罕見表現,其在HHT人群中的確切患病率尚未闡明,PAH也是HHT的嚴重并發癥,與HHT相關的PAH的臨床特征及預后研究也十分有限,所以HHT-PAH的病例在臨床上是相對罕見的。由于目前沒有其長期研究,HHT-PAH患者的臨床管理經驗又知之甚少,且該病預后不良,所以對于該病的治療方案和預后仍需大量研究進行探索,為該病提供更多的理論依據來指導臨床工作。有隊列研究[8]表示HHT-PAH患者的一年和三年生存率分別為77.8%和53.3%,并且總膽紅素(TBil)可能是HHT-PAH患者長期預后的預測指標,TBil較高的HHT-PAH患者預后較差。本例HHT-PAH患者總膽紅素40.60μmol/L,因此繼續追蹤患者1年及3年預后具有重要意義。

綜上所述,遺傳性出血性毛細血管擴張癥合并肺動脈高壓是相對罕見的疾病,發病率低,特報道此病例為HHT-PAH提供臨床診療方案。