糖尿病時間節律的研究進展*

孫璐健，張延召，劉小娜，鄭紅

（山東中醫藥大學，濟南 250355）

中醫以“天人相應”的整體觀念為基礎，在長期的觀察與實踐中發現時間的周期性變化影響人體生命活動，從而提出了“因時制宜”治則治法。西醫在20 世紀70 年代亦提出了時間醫學的概念，其主要研究疾病的發生、發展、預后在一定程度上與時間節律的關系[1]。文章基于近年來糖尿病與時間節律的相關研究進展，探討糖尿病的時間節律特點，以期為臨床提供新的思路。

1 時間節律對人體的重要性

中醫早在《黃帝內經》中就提出“人與天地相參，與日月相應”思想，認為人與自然是一個有機的整體，自然界日月星辰運動形成的年、四時、晝夜等時間的周期性變化對認識人的生理、病理和疾病的診斷、防治等方面具有重要的臨床應用價值。

年節律是地球圍繞太陽的周期性運動規律，通過日地相對位置變動導致天、地運行規律的變化和每年運氣的差異[2]。中醫以五運六氣理論為指導，通過天干地支相配紀年，用木火土金水通五運，三陰三陽通六氣的方法，以說明時間的周期性變化對氣候、物候以及人的健康的影響，如《素問·氣交變大論》中：“歲木太過，風氣流行，脾土受邪。民病飧泄，食減，體重，煩冤，腸鳴腹支滿，上應歲星。甚則忽忽善怒，眩冒巔疾。化氣不政，生氣獨治，云物飛動，草木不寧，甚而搖落，反脅痛而吐甚，沖陽絕者死不治，上應太白星。”董思穎等[3]通過綜述濕熱體質與五運六氣的相關性，提出濕熱體質人群多出生在土運、木運及金運之年。國內學者通過運用五運六氣理論對疫病的流行進行預測，并指導其防治，取得了較好的臨床療效[4]。

四時節律是地球受太陽光線照射的不同，產生了春、夏、秋、冬四季交替的周期性氣候變化。《素問·寶命全形論》提出“人以天地之氣生，四時之法成”的理論，認識到四時陰陽的消長影響人體氣血的盛衰，呈現出“春應中規，夏應中矩，秋應中衡，冬應中權”的正常脈象變動。《素問·六節臟象論》中亦提出了四時與五臟相通應的理論，如“心者……通于夏氣。肺者……通于秋氣。腎者……通于冬氣。肝者……通于春氣。脾胃大腸小腸三焦膀胱者……通于土氣”，并由此指導臨床防治疾病。王麟鵬教授[5]根據“春夏養陽，秋冬養陰”理論，在治療原發性三叉神經痛時順應四時變化進行組方配穴，療效顯著。

晝夜節律是指地球自轉產生晝夜交替的規律。《靈樞·順氣一日分為四時》中將一日分為“平旦、日中、日入、夜半”4 個時段，認為晝夜更替影響人體陰陽消長，呈現“朝則人氣始生，日中人氣長，夕則人氣始衰，夜半人氣入臟”的生理規律，以及“旦慧、晝安、夕加、夜甚”的病理規律，并由此指導臨床“擇時用藥”“旺時防變”等。人的寤寐節律失常即可導致失眠的發生[6]，在治療時可根據藥性的不同和人體生命活動的晝夜節律，選擇在最佳時間給藥，如酸棗仁湯在酉時至子時服用效果最佳[7]。

2 時間節律與糖尿病的相關性

2.1 年節律對糖尿病易患體質的影響《素問·六節臟象論》提出：“不知年之所加，氣之盛衰，虛實之所起，不可以為工矣。”年節律的周期性變化對體質的先天稟賦及疾病的易患傾向性產生重要影響。張琪琛等[8]運用五運六氣理論對糖尿病患者進行臨床觀察，發現易患糖尿病的先天體質是木氣盛而土氣弱。王莉等[9]基于醫療大數據研究五運六氣稟賦與后天易患糖尿病的相關性，通過對出生日期標注不同運氣類別，結果顯示出生時歲運為土運的人群更易患糖尿病。張軒等[10]通過分析1 282 例糖尿病患者出生日期的五運六氣分布特點，發現歲運為土運，尤其是在土運不及的己年、主氣為陽明燥金時段出生的人，糖尿病罹患率最高。針對糖尿病患者高發體質的痰濕質和氣虛質而言，有研究表明痰濕質人群出生在歲運為太水，六氣為太陽寒水司天-太陰濕土在泉的年份易患糖尿病[11]；而氣虛質人群出生在歲運為太木、太土，六氣為少陰君火司天-陽明燥金在泉的年份易患糖尿病[12]。

2.2 四時節律對糖尿病的影響

2.2.1 四時節律與糖尿病發病中醫認為四時節律的周期性變化對糖尿病的發病有密切聯系，如《小品方》提出：“消渴者，宣疾也，春夏陽氣上，故擁疾發，即宣疾愈也。秋冬陽氣下，故宣疾發，即擁疾愈也。”《外臺秘要》進一步指出：“凡消渴始發于七八月，盛于十一月十二月，衰于二月三月。”現代有研究證實，冬季糖尿病患者的棕色脂肪代謝活動受限，吸收和利用葡萄糖的產熱功能受到抑制，故冬季血糖指數較高；夏季患者食欲降低，同時散熱消耗大量能量，新陳代謝較高，因此機體血糖水平較低[13]。國內外學者[14-15]通過臨床調研發現，糖尿病在秋、冬季發病率高，且秋冬入院患者平均住院日高于春夏。

針對糖尿病易感人群與出生季節的相關性，國外學者對不同地區糖尿病患者進行臨床調查，發現糖尿病患者出生月份在夏季出現有統計學意義的高峰[15-16]。此外，Mikulecky 等[17]通過對斯洛伐克糖尿病兒童進行調研，得出其出生季節好發峰值出現在春分和秋分前后。國內學者[18]通過分析糖尿病患者出生時段，認為易患糖尿病人群出生時間多在春季。

2.2.2 四時節律與糖化血紅蛋白（HbA1c）的相關性HbA1c 是現代評估血糖控制情況的最佳指標，其反映過去3 個月的血糖平均水平。目前，HbA1c水平的季節性變化受到眾多學者關注。有學者[19-20]調查國內外不同地區2 型糖尿病患者HbA1c 季節性變化特點均為冬季高、夏季低；此外，另有研究發現糖尿病患者HbA1c 水平2～3 月最高，9～10 月最低[21]。

2.3 晝夜節律對糖尿病的影響

2.3.1 晝夜節律與血糖波動有研究表明，晝夜節律的紊亂會損害葡萄糖的代謝，導致胰島素抵抗和糖尿病的發生，胰島素有每日分泌節律，其峰值出現在清晨，低谷出現在夜晚[22]。通過調查研究發現，在健康人中葡萄糖耐糖試驗也具有晝夜節律，晚餐時的胰島素敏感性和β 細胞對葡萄糖的反應均低于早餐時[23]。“黎明現象”是用于描述在沒有前期低血糖或胰島素水平下降的情況下，清晨發生的高血糖或維持正常血糖所需胰島素量增加[24]。而中醫認為疾病的發作、轉歸和陰陽消長、臟腑精氣盛衰有直接關系，與經脈處于“旺時”也有很大聯系[25]。盧素紅等[26]認為“黎明現象”發生的原因，是晝夜人體陰陽消長的變化及氣血留駐和營衛之氣運動的紊亂而造成。此外，糖尿病還存在其他的晝夜節律現象，如蘇木杰現象[27]、黃昏現象[28]。

2.3.2 晝夜節律與糖尿病并發癥的相關性糖尿病的某些并發癥也體現了晝夜節律性改變。Di 等[29]通過db/db 小鼠實驗研究顯示視網膜電圖的晝夜節律改變，為糖尿病視網膜病變的發病機制提供了新的見解。Alex 等[30]證明二甲雙胍可糾正db/db 小鼠中的異常晝夜節律。此外，研究發現糖尿病大鼠的心血管功能也存在晝夜節律變化[31]。

3 因時防治糖尿病的可行性

明代醫家張介賓在《類經·卷十二·論治類》中提出：“五運有紀，六氣有序，四時有令，陰陽有節，皆歲氣也，人氣應之以生長收藏，即天和也。”人體的生命活動順應時間節律的改變，故在防治糖尿病時要根據時間的周期性變化調體質、治臟腑、控癥狀，做到“因時制宜”。

3.1 必先歲氣調體質文獻研究發現，糖尿病易患人群多出生于土運之年，土運之年在人體對應脾，故在該年份出生之人易稟受此種運氣，形成脾虛的體質特點。因此臨床中可根據患者出生的運氣特點確定其體質，以達到防治糖尿病的目的。張琪琛等[8]認為糖尿病患者先天體質為木氣盛而土氣弱，從而用《傷寒論》中“烏梅丸”和“麻黃升麻湯”為基礎，而提出使用體質平調散，并根據患者運氣稟賦不同而對其進行藥味加減，如太陽寒水在泉稟賦者，應重附子溫陽；太陰濕土司天、少水或太土者，加木瓜以化濕。

3.2 順時調氣治臟腑《靈樞·本藏》指出“脾脆則善病消癉易傷”，現代醫家亦證實脾虛是導致糖尿病發生發展的基本病機[32]，且有研究表明夏季出生之人易罹患糖尿病。《素問·六節藏象論》云：“長夏者，六月也。土生與火，長在夏中，既長而旺，故云長夏也。”脾與長夏同氣相求而通應。濕為長夏之主，而脾性喜燥惡濕而易困脾，故濕是導致脾不健運的主要因素。因此糖尿病患者在夏季和長夏出生之人應注意益氣養陰，健脾化濕。而冬季是糖尿病高發季節，為腎所主，真陰真陽的受損導致糖尿病的發生，此時治療糖尿病應注意益氣固本、溫通血脈，并適當加入血肉有情之品和祛風通絡之品[33]。

《素問·藏氣法時論》提出：“脾病者，日昳慧，日出甚，下晡靜。”符合“黎明現象”的發生特點，因此出現黎明現象的患者應尤為重視健運脾氣，臨床中使用健脾滲濕方可維持糖尿病患者晨間的血糖波動[34]。黎明現象具有明顯的時間特征，對應清晨的寅、卯、辰時，分別是肺經、大腸經和胃經循行時間，此時人體正處于陰消陽長之時，臟腑陰陽失調，升降出入與晝夜陰陽規律不同步，且五臟精氣消長處于下降狀態，使糖尿病患者代謝功能紊亂，人體營衛失常，胰島素分泌功能也受到影響，導致胰島素分泌不足而血糖濃度升高[26]。因此在凌晨進行肺經、胃經和大腸經的針灸和推拿[35]，可能會控制糖尿病患者“黎明現象”的發生。

3.3 擇時干預控癥狀在用藥方面，根據糖尿病黎明現象的病理特點，有研究發現，對患者在各種基礎藥物治療不變的基礎上，于每晚入睡前及次日清晨5～6 時加用六味地黃丸等補陰之劑，糾正晝夜交替出現的陰陽偏頗，對于黎明現象的控制效果較為顯著[36-37]。而不同時間使用西藥也可有效控制黎明現象，清晨短暫延遲注射改良劑量的短效胰島素或持續皮下胰島素輸注進行額外胰島素輸送、晚睡前服用吡格列酮/二甲雙胍片[38-40]。

在飲食與運動方面，有研究表明，晚餐時的胰島素敏感性和β 細胞對葡萄糖的反應性最低，因此深夜吃晚飯的習慣與高血糖有關[41]，而對于進食高熱量或富含碳水化合物的食物，應盡量安排在早間食用，避免在晚間進用此類食品[42]。此外，在健康個體中通過將午餐時間延遲3．5 h（13：00 到16：30），會導致餐前靜息能量消耗減少，餐后能量消耗不變，空腹碳水化合物氧化減少，可使糖耐量降低。在晚餐后進行運動可能會有效控制血糖波動，增強夜間胰島素敏感性，能有效控制黎明現象。晚間運動時褪黑素峰值可能提前出現，減少胰腺中褪黑素受體的表達，使胰島素分泌更好地匹配夜間血糖濃度，來預防“黎明現象”的發生。

4 結語

總之，糖尿病在易患體質、好發季節、血糖波動等方面呈現了時間節律的特點，具體表現在，年節律與糖尿病易患體質密切聯系，出生在土運之年，尤其是土運不及之人最易罹患糖尿病；在四時節律方面，冬季是糖尿病的高發季節，糖尿病易感人群多出生于春夏季，而糖尿病患者HbA1c 的波動多呈現為冬季高、夏季低的特點；晝夜節律對糖尿病患者血糖波動的影響，主要體現在“黎明現象”“蘇木杰現象”等。因此，在臨床診療中應密切關注糖尿病時間節律的變化，充分運用必先歲氣調體質、順時調氣治臟腑、擇時干預控癥狀的“因時制宜”防治策略。今后應進一步加強糖尿病時間節律的機制研究，不斷優化糖尿病的診療方法，從而更好的防治糖尿病的發生和發展。