SCCA、HPV-DNA 聯合陰道鏡檢查在宮頸鱗狀細胞癌篩查中的應用價值

梁銳根 關燕鳴 楊嘉泳

中山市博愛醫院（廣東中山 528400）

宮頸癌是指原發在子宮頸處、多見于鱗-柱狀上皮交界的腫瘤，是婦科常見的惡性腫瘤之一［1］。由于其具有早期癥狀不明顯、容易浸潤及轉移、晚期致死率高等特點，因此對中老年女性定期開展宮頸癌及其癌前病變的篩查具有重要意義［2］。其中，鱗狀細胞癌（squamus cell carcinoma，SCC）是宮頸癌中最多見的類型，約占80%［3］。陰道鏡檢查是通過高倍鏡將女性陰道和子宮頸等部位放大，觀察其解剖結構，并輔助完成病變組織的取材及檢查的重要手段，已被廣泛應用于陰道和宮頸疾病的篩查［4］。宮頸癌的危險因素有很多，且作用機制也較復雜，一般認為，人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）可使子宮頸上皮細胞異常增殖和分化，后者若不能及時修復，經過多年后可發展成為宮頸癌，檢測HPV-DNA對于早期發現SCC有積極意義［5］。鱗狀上皮細胞抗原（squamus cell carcinoma antigen，SCCA）是子宮頸、肺、頭頸部等鱗狀上皮組織發生癌變時大量增加的特異性腫瘤標志物，對于SCC的診斷、轉移以及預后評估有重要意義［6］。

本次研究選擇2019年1月1日—2021年12月31日在中山市博愛醫院確診的宮頸SCC患者作為研究對象，分別調取其陰道鏡以及SCCA、HPV-DNA的檢查結果，分析三者聯合作用于篩查宮頸SCC的臨床價值，試圖為宮頸SCC的診查提供實踐依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采取判斷抽樣的方式，選擇2019年1月1日—2021年12月31日在中山市博愛醫院就診并確診為宮頸SCC的婦女作為研究對象。研究對象的納入標準為：①首次確診為原發宮頸SCC者；②宮頸活組織病理學檢查（活檢）診斷為宮頸SCC者；③自愿參加本次研究者；④參與研究前未接受SCC診治者。排除標準為：①患其他腫瘤或嚴重基礎疾病者；②合并其他婦科疾病者；③處于妊娠期或哺乳期者；④失訪或資料不完整者。根據納入標準和排除標準，本次研究共納入100例SCC患者（SCC組）、同時選擇200例經活檢確診為宮頸慢性炎癥的患者（宮頸慢性炎癥組）作為陰性對照開展本次研究。

1.2 方法

1.2.1 通過查詢中山市博愛醫院的病歷系統，獲得研究對象的一般資料包括姓名、年齡、陰道出血情況、疼痛情況、性生活開始年齡等。

1.2.2 陰道鏡檢查 參考楊門霞等［7］的研究方法，囑咐患者平躺，從外陰伸入窺陰器，清洗子宮頸表面的黏液、分泌物，充分顯露宮頸，觀察患者子宮頸的解剖學形態、顏色、是否糜爛等。用陰道鏡認真觀察宮頸，鏡下若有明顯異常部位，則用活檢鉗在異常部位取材，鏡下無明顯異常部位，將子宮頸鱗柱上皮交界處等分為4個點后搔刮宮頸管表面，送活檢。

1.2.3 HPV-DNA檢測 取陰道鏡檢查時宮頸管內脫落細胞標本用于檢測 HPV-DNA。經過 HPVDNA 提取、PCR擴增、雜交等相關操作，并給予顯色處理，結合斑點顯示情況以及藍色斑點顯示位置分析 HPV DNA的基因型。參考王冠玉等［8］的研究標準，若檢出HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13種WHO確認的高危型 HPV-DNA的亞型中的一種或多種的光單位≥1，則定義為HPV-DNA陽性。

1.2.4 外周血SCCA檢測 采集患者進組時靜脈血液 3 mL盡快送至檢驗科進行檢測。采用免疫酶聯吸附法，使用全自動微粒子化學發光免疫分析儀來測定受試者外周血中SCCA的水平。將外周血中≥1.5 ng/mL定義為SCCA陽性。

1.3 質量控制

本研究的所有執行者均經過統一訓練并考核及格后才可上崗。陰道鏡檢查由兩名具有副高以上職稱的婦科醫師負責，HPV-DNA、外周血DNA的檢測由兩名具有中級以上職稱的檢驗技師負責。

1.4 統計學方法

采取SPSS 22.0進行統計分析。比較研究對象的基本情況等計數資料的構成比用Pearson χ2檢驗。以病理檢查結果為金標準，分別對HPV-DNA檢測、外周血SCCA檢測以及陰道鏡、HPV-DNA檢測、外周血SCCA三者聯用進行篩查效果的評價。檢驗水準α=0.05（雙側）。

2 結 果

2.1 基本情況

2組對象的基本情況見表1。SCC組對象中的年齡≥40歲者、有出血癥狀者、性生活開始年齡≤20歲者的各項比例均高于宮頸慢性炎癥組，而宮頸慢性炎癥組患者疼痛的比例高于SCC組，組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 SCCA陽性率比較

2組對象的SCCA陽性率情況見表2。SCC組對象的SCCA陽性率高于宮頸慢性炎癥組，組間比較差異有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

2.3 篩查方法比較

三種篩查方法的評價情況見表3。陰道鏡結合SCCA、HPV-DNA檢測篩查SCC的靈敏度和特異度均高于單獨使用SCCA和HPV-DNA，并取得較好的約登系數和Kappa值。

3 討 論

以往認為，宮頸SCC多見于40歲及以上的女性，這主要與多數女性在40歲后體內激素水平變化以及SCC發病潛伏期較長，本研究中亦發現宮頸SCC患者中年齡≥40歲者的比例高于慢性炎癥患者，提示年齡≥40歲對于篩查SCC患者具有一定的參考意義［9］。近年來，宮頸SCC的確診患者呈現年輕化的趨勢，研究表明這可能與部分患者開始性生活的年齡較早有關，開始性生活的年齡較早者宮頸黏膜過早地受到損傷并引起HPV等病原體的感染，發生SCC的風險升高，與本研究中發現SCC組患者開始性生活年齡≤20歲者的比例較高的結果一致［10］。本次研究中發現，宮頸慢性炎癥組患者疼痛的癥狀發生頻率高于SCC組患者，這可能與多數SCC患者在患病早期無明顯的炎癥和刺激有關［11］。

HPV是引起SCC最主要的病毒，高危型HPVDNA檢測對于SCC的診斷有病原學上的確證意義。一般認為，從感染HPV發展到SCC是一個漸進的過程，而及早、定期地開展HPV-DNA檢測對于篩查和預防SCC具有重要意義［12］。本次研究中發現單獨使用HPV-DNA檢測篩查SCC特異度為70.5%，與王智宇等［13］研究結論接近，但本次研究中未能分析HPV-DNA定量數值與SCC疾病的關聯性，在以后的研究中應加以補充。

正常情況下SCCA在外周血中亦能達到一定的濃度［14］。SCC患者由于宮頸鱗狀上皮細胞的異常增殖并不斷釋放SCCA到外周血中，因此SCC患者血液中SCCA濃度遠高于正常值［15］。有報道指出［16］，血液中SCCA濃度異常可能是SCC較早期的改變之一，可能早于病理檢查結果，且SCCA濃度可能與SCC疾病的嚴重程度具有一定的相關性，因此被認為是SCC早期的生物學標志物之一。本研究也顯示宮頸SCC患者的SCCA水平陽性率高于宮頸慢性炎癥患者，但本次研究屬于回顧性研究，以后需完善對患者各時期的血液SCCA濃度進行檢測并分析其意義。然而，亦有學者指出［17］，SCCA對于診斷SCC的特異度相對較低，假陰性率較高，因此在SCC的診斷中需聯合其他檢查或檢測方法提高其特異度，與本研究的結論一致。

符麗華等［18］發現，采用宮頸細胞學檢查結合HPV-DNA檢測可有效提高SCC及其癌前病變的診斷符合率，較早地發現SCC。本次研究發現，采用陰道鏡結合HPV-DNA、SCCA可有效提高宮頸SCC的約登系數與Kappa值，其聯合診斷的效能高于單獨使用陰道鏡、HPV-DNA或SCCA診斷SCC，具有良好的臨床應用價值。