高精度失重式喂料機:連續(xù)制藥工藝的核心

文/Sharon Nowak

目前全球制藥生產廠家正在經歷一場徹底的生產方式變革——精心設計且穩(wěn)定的連續(xù)制藥平臺，具有開發(fā)時間更短、制造效率更高的優(yōu)勢。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經批準了多種連續(xù)制藥工藝生產的藥物，包括Vertex 福泰公司生產的用于治療囊性纖維化的Orkambi和Janssen 楊森公司生產的Prezista，這些具有里程碑意義的事件，是全球制藥行業(yè)從批次生產向連續(xù)生產轉變的開端。

幾家國際制藥巨頭正在評估將一些傳統(tǒng)的批次工藝轉化為連續(xù)工藝。這些工藝包括連續(xù)直接壓片（或連續(xù)混合)、連續(xù)濕法和干法制粒、連續(xù)包衣和連續(xù)熱熔擠出。所有這些工藝的核心都是失重式喂料機（如圖1 所示），它負責將輔料、活性藥物成分（API)和潤滑劑直接輸送到連續(xù)工藝過程中。本文將概述高精度喂料技術在連續(xù)制藥工藝中的重要性。

圖1 用于連續(xù)制藥的科倍隆楷創(chuàng)高精度失重式喂料機

喂料機精度的定義

為了全面定義喂料機精度，有必要引申出三個獨立且不同的評價參數：重復性、線性和穩(wěn)定性。重復性反映喂料機的出料速率在指定操作點的一致性；線性評估喂料機在其整個工作范圍內以要求的平均速率出料的精確度；穩(wěn)定性衡量性能隨時間而變化的情況。

重復性是喂料機用戶最熟悉的性能統(tǒng)計數據，它可量化出料速率在短期水平內的一致性。重復性對質量保證非常重要，因為它可以測量出料流和產品本身的預期可變性。通過從出料流中提取一系列固定時間間隔的連續(xù)樣本，對其進行稱重，然后計算樣本重量的＋/－標準偏差，以所取樣本平均值的百分比表示。

重復性測量流速的可變性，而線性報告喂料機在整個喂料工作范圍內提供所需平均速率的情況。一個完美的線性度體現在設定點與實際平均喂料速率之間的直線對應關系。為了進行線性測量，必須從喂料機的出料中取出幾組定時取樣樣本。通常情況下，會在以下各種流速下獲得10 個連續(xù)的取樣樣本并稱重：滿量程的5%、25%、50%、75%和100%（最小的測試流量應在喂料機的最大速率比下進行）。

如果一個性能完美的喂料機不能長期保持其性能，那么它就沒什么價值。許多因素都可能導致性能偏差，包括喂料機類型、控制和稱重系統(tǒng)穩(wěn)定性、物料的處理特性和可變性、喂料機的機械系統(tǒng)維護以及操作環(huán)境本身。漂移可通過校準檢查檢測出來，通常只需進行簡單的砝碼對比稱量調整即可解決。

用戶最終將根據操作經驗確定校準檢查的適當頻率。對于1%～ 5% 范圍內的精度要求，體積式喂料機通常就足夠了，而失重式喂料機則用于精度為0.25%～1%范圍內的應用。對于連續(xù)制藥過程來說，需要在秒與秒之間實現高精度的要求，失重式喂料機必不可少。

連續(xù)操作下的重量喂料與體積喂料對比

根根據定義，重量喂料機以某種方式測量流量的重量，然后調整螺桿轉速，以達到并保持所需的設定值。體積式喂料機不稱重流量，它們通過在單位時間內輸送一定體積量的物料來運行，并通過標定過程推斷出重量流量。

本文描述的喂料機是典型的雙螺桿設計，通常用于制藥行業(yè)，因為它們更適合流動性差的物料或黏性物料。兩個同向旋轉的螺桿允許一個螺桿對另一個螺桿進行持續(xù)的“自擦拭”，物料不會在螺桿套筒中積聚，這樣有助于保持恒定的流量。

體積式喂料

體積式喂料機的工作原理是在單位時間內輸送一定體積的物料，通過改變螺桿轉速來改變流量。影響體積式螺桿喂料機精度的三個因素分別是：每次螺桿旋轉輸送體積的一致性、螺桿轉速控制的精度和物料密度的可變性。

通常，體積式喂料機是開環(huán)設備，無法檢測物料密度的變化，更無法根據密度的變化而調整對應轉速。由于開環(huán)設計，螺桿上的物料粘連和喂料機料斗底部的壓載變化會改變螺桿每轉的體積關系，導致實際出料量偏離標定值，并且對外沒有任何提示或報警。

相反的，重量喂料機會自動檢測并自適應這些情況。例如，當螺桿喂入極黏物料而發(fā)生粘連時，體積式喂料機無法識別也無法做出反應。而在重量喂料機中，控制系統(tǒng)會檢測到重量沒有因物料特性而發(fā)生變化，并發(fā)出警報或進行相應調整。

此外，由于體積式喂料機中的出料速率是與螺桿速度成正比的線性函數，所以喂料機和下游工藝設備無法檢測諸如物料溢流等失控狀態(tài)，即使在料斗中使用料位傳感器，也可能因為溢流過程瞬時且復雜而無法及時報警，而大多數重量喂料機則可以自動檢測這些情況并發(fā)出警報。

失重式喂料

在連續(xù)制藥過程中最常用的重量喂料機是失重式喂料機。失重式喂料機直接測量和控制出料的流量，通常安裝在稱重底座上或懸掛在稱重傳感器上，并具有良好的物料密封性。

失重式喂料機由料斗和喂料部分組成，它們與上下游設備通過軟連接隔離，杜絕了上下游的應力傳導，因此喂料機可以進行連續(xù)稱重。如圖2 所示，當喂料機出料時，系統(tǒng)重量減少，設備通過控制螺桿的速度，使單位時間內減少的系統(tǒng)重量等于所需的喂料量。而對于連續(xù)制藥工藝，喂料機不僅需要超高精度稱重傳感器，同時還要有快速反應的控制系統(tǒng)。

圖2 典型的失重式喂料機配置圖

在如圖3 所示的重量/時間的曲線圖中，向下的斜線表示喂料速率設定值。負斜率(?W/?T)表示單位時間內所需的系統(tǒng)重量減少。喂料循環(huán)從重量最大的滿載料斗開始，隨著喂料的進行，測量的重量會不斷與斜線上的目標重量進行比較。兩個值之間的任何差異都會觸發(fā)螺桿轉速的變化。例如，如果由于材料密度的突然增加而出現過量出料的情況，檢測到的料斗物料重量會低于所需（設定點)重量，從而觸發(fā)螺桿轉速降低，以使重量返回到設定點值。

圖3 失重式喂料原理圖

連續(xù)工藝的補料操作

在連續(xù)工藝中，補料裝置的設計對喂料機的性能也至關重要，它不僅會影響工藝效率，還會影響操作、工藝安全和最終產品質量。

當喂料機料斗內的料位過低時，則必須進行物料補料。在這些短暫且周期性的補料階段，喂料機一邊進料一邊出料，無法進行直接連續(xù)的重量測定，所以流量控制是通過體積模式實現的。傳統(tǒng)的操作方式是，在整個補料階段保持恒定的螺桿轉速，該速度等于補料開始時的螺桿轉速。例如，如果在系統(tǒng)檢測到需要補料時，螺桿轉速為60 rpm，那么在補料期間，螺桿速度將一直保持在60 rpm。補料完成后，喂料機重新回到失重模式，系統(tǒng)計算重量并調節(jié)螺桿到對應轉速。

然而，有些物料在料斗底部的密度會隨著補料時物料的增加而升高，如果補料階段采用恒定的螺桿轉速，則會造成實際出料的重量流量大于設定值，這違背了連續(xù)制藥過程所需的恒定喂料量。這時就需要另一種方法來使螺桿轉速在補料過程中逐漸降低，以補償物料堆積密度的增加。我們可以通過在控制器中存儲一組稱為進料系數的指數，這些值對應喂料時的物料密度及其機械參數，并在整個喂料循環(huán)中進行計算，小的進料系數表明在給定重量所需的螺桿轉數高，物料密度低。如圖4 所示，喂料過程中隨著料斗物料重量的減少，控制器會測定并存儲一組多達100 個的進料系數，然后，根據補料過程中每個陣列點檢測到的料斗重量，可以推斷出實時的物料密度，再調用其進料系數陣列值對應的螺桿轉速。這樣，在補料過程中也可以保持重量補料的準確性。

圖4 連續(xù)喂料工藝中的補料列陣

此外，如圖5 所示，喂料機補料系統(tǒng)的典型組件還包括位于補料料斗上方的真空上料機。需要注意的是，控制上料機操作和喂料機補料需求的集成補料系統(tǒng)是也是影響整個工藝精度的關鍵。

圖5 科倍隆楷創(chuàng)失重式喂料機搭配真空上料機

其他需要考慮的設計參數

除了選擇合適的喂料技術，還必須注意喂料系統(tǒng)組件的整體配置和設計。例如，在失重喂料時，平臺振動或者外界干擾都會影響重量測量，從而影響喂料速度的控制。采用無應力傳導的軟連接和防震支架有助于將喂料系統(tǒng)和外界影響隔離。此外，喂料機本身的稱重和控制系統(tǒng)需要具備抗振、抗干擾能力，這樣設備才能夠區(qū)分物料重量變化和外界振動。

在制藥行業(yè)的喂料機設計中，必須考慮整體衛(wèi)生設計和cGMP標準，以及安全處理活性藥物成分等因素。此外，還應考慮物料和清潔介質的特性。當處理高活性物料時，必須考慮喂料機的整體密封性，以及將物料輸送到喂料機和從喂料機輸送到下游工藝的方式。

在很多連續(xù)制藥產線中，空間和人體工程學設計是選擇集成式喂料機的重要考量因素，比如可以選擇滑軌式底座、喂料機提升機構或在出口處設置換向閥等，這些都需要在設計階段與喂料機制造商進行溝通和確認。