入院前使用二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者臨床結局的影響

何宇福，佟文英，王芳，李麗霞，何俊冰，邵義明

1.523940 廣東省東莞市，廣東醫科大學附屬東莞第一醫院重癥醫學科

2.524000 廣東省湛江市，廣東醫科大學研究生院

3.522000 廣東省揭陽市人民醫院揭陽市醫學科研中心實驗室

膿毒癥是一種由宿主對感染反應失調而引起的危及生命的器官功能障礙［1］。盡管目前其病理生理學機制仍未完全闡明，可能的致病因素和醫源性因素等在其發生、發展過程中的具體影響也尚不清楚，但其主要的相關機制包括免疫功能紊亂、凝血功能障礙以及內皮細胞活化和功能障礙等［2-4］。因此，膿毒癥常累及多個器官系統，甚至因器官功能衰竭而導致患者死亡，內皮細胞活化和功能障礙介導的內皮細胞通透性增加也被認為是疾病進展為膿毒性休克的關鍵因素之一［5-6］。

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖是全球嚴重的公共衛生問題，在中國的負擔也日益嚴重，預計2020—2030 年，20～79 歲成年人糖尿病患病率將從8.2%增加到9.7%［7］。糖尿病與感染和膿毒癥易感性的增加有關。然而膿毒癥患者死亡率是否受糖尿病的影響，目前研究結果仍存在矛盾，膿毒癥患者嚴格控制血糖的益處有待進一步驗證［8-9］。

二甲雙胍是治療絕大多數T2DM 的一線藥物，可以減少葡萄糖的吸收，改善胰島素敏感性，并抑制肝臟糖異生［10］。除降糖作用外，還有證據表明二甲雙胍可以通過抑制炎癥因子的表達發揮抗炎作用［11-14］。有研究表明二甲雙胍通過抑制AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）和p38 MAP 激酶的激活，從而降低白介素6（IL-6）的表達，抑制腸道中的炎癥信號［11］。此外，多項研究表明，某些藥物或小分子化合物激活AMPK 對動物實驗性膿毒癥具有保護作用［15-17］，表明AMPK 在膿毒癥的發病機制中起著不可或缺的作用，也是介導二甲雙胍緩解膿毒癥炎癥反應藥理作用的主要靶點。

最近的研究表明，二甲雙胍似乎有機會控制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染繼發的細胞炎癥因子風暴，在感染過程中具有潛在保護作用，表明現在或既往使用二甲雙胍與更好的臨床結局相關［18］。YANG 等［19］的研究表明，入院前服用二甲雙胍的患者30 d 死亡率可降低39%。另外，未服用二甲雙胍的患者在28 d 內死亡的風險是服用二甲雙胍患者的2.5 倍［20］。然而，一些研究表明，在糖尿病合并膿毒癥患者中，服用二甲雙胍與膿毒癥結局或宿主反應的改變無關［20-22］。因此，二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者臨床結局的影響存在爭議，本文旨在通過Meta 分析，綜合多個研究客觀評價二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者死亡率、膿毒癥嚴重程度評分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等臨床結局的影響，以評估二甲雙胍是否有利于改善糖尿病合并膿毒癥患者預后。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據知識服務平臺、中國知網以及其他數據庫已發表的相關中、英文文獻，檢索時限為數據庫建立至2023-03-15。英文以“sepsis、Critically ill patients、metformin”等為關鍵詞，中文以“膿毒癥、危重癥、二甲雙胍”等為關鍵詞進行檢索，并通過手工檢索納入研究及相關綜述的參考文獻等方式收集符合納入標準的文獻。由2 名研究人員篩選、提取數據及評價文獻質量后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：（1）研究類型為觀察性研究或符合條件的臨床試驗；（2）試驗組（MET 組）為入院前使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥的成年患者；（3）對照組（NM 組）為入院前未使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥的成年患者；（4）納入的研究記錄了糖尿病合并膿毒癥患者的死亡率；（5）原始文獻中的數據如均數、標準差、樣本量等能夠直接提取或經轉換后得出。

1.2.2 排除標準：（1）非觀察性研究或不符合條件的臨床試驗、重復發表或譯文以及無法提取數據的文獻、動物實驗等；（2）綜述、系統評價及Meta 分析類文獻；（3）數據未報告或數據無法轉換的相關研究；（4）會議摘要、評論文章或案例報道；（5）無相關臨床結局或膿毒癥患者合并其他疾病的文獻；（6）無關文獻或文獻質量評分較低的文獻。

1.3 資料提取與質量評價

2 名研究者獨立對文獻資料進行篩選，根據納入及排除標準進行資料提取與質量評價，為納入的前瞻性研究試驗提取信息。提取資料包括：第一作者、發表時間、研究類型、國家、樣本量、研究周期、主要觀察指標、紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分等。如有分歧，則查找原文獻證據或咨詢文獻作者，或咨詢其他研究者意見達成一致。

采用NOS 評估所納入文獻研究的偏倚風險［23］，包括研究人群選擇、組間可比性、結果測量，NOS 評分范圍為0～9 分。由2 名研究者獨立進行評估，若有分歧則請第3 名研究者進行協助，7～9 分被認為是高質量研究（低偏倚風險）。

1.4 統計學方法

應用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，系統評價入院前使用二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者死亡率、高乳酸血癥和器官功能障礙影響。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均以95%CI 表示。用χ2檢驗和I2值進行異質性檢驗，當I2＞50%、P ≤0.1 時表明研究具有異質性，采用隨機效應模型計算合并統計量，并探索異質性的來源；否則，采用固定效應模型。將Meta 分析結果進行比較，觀察結果是否具有統計學意義，以P＜0.05 為差異有統計學意義。當文獻數量超過10 篇時應用漏斗圖分析文章偏倚性風險。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出相關文獻1 014 篇，其中包括PubMed 171 篇、Embase 774 篇、Cochrane Library 42 篇、Web of Science 15 篇、Scopus 12 篇。經查重、閱讀題目和摘要等逐層篩選后，最終納入11 篇［19-20，22，24-31］回顧性隊列研究以及1 篇［21］前瞻性觀察研究，文獻篩選流程和結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及風險偏倚評價結果

12 篇文獻發表于2011—2022 年，共納入膿毒癥患者12 320 例，其中MET 組2 880 例，NM 組9 440 例。其中8 篇［20，22，24-25，27-30］為單中心研究，4 篇［19，21，26，31］為多中心研究；研究周期為20～132 個月，NOS 評分為7～8 分。研究主要觀察指標為糖尿病合并膿毒癥患者死亡率，次要觀察指標包括膿毒癥嚴重程度評分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等。文獻基本特征見表1，文獻質量評價及偏倚風險評價結果見圖2、3。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入研究偏倚風險圖Figure 2 Risk of bias graph for included studies

圖3 納入研究偏倚風險匯總圖Figure 3 Risk of bias summary for included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的影響：共12 篇文獻［19-22，24-31］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的影響，各研究間存在統計學異質性（P＜0.001，I2=75%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組患者死亡率低于NM組，差異有統計學意義（OR=0.61，95%CI=0.46～0.80，P＜0.001），見圖4。

圖4 MET 組與NM 組患者死亡率比較森林圖Figure 4 Forest plot comparing mortality between MET and NM patients

2.3.2 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者初始血漿乳酸水平的影響：共8 篇文獻［19-22，24-25，27，29］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者初始血漿乳酸水平的影響，各研究間存在統計學異質性（P＜0.001，I2=69%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平比較，差異無統計學意義（MD=0.31，95%CI=-0.12～0.75，P=0.16），見圖5。

圖5 MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平比較森林圖Figure 5 Forest plot comparing initial plasma lactate levels between MET group and NM group

2.3.3 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者血清肌酐水平的影響：共5 篇文獻［20，22，27-29］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者血清肌酐水平的影響，各研究間存在統計學異質性（P=0.002，I2=76%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組與NM 組患者血清肌酐水平比較，差異無統計學意義（MD=-0.18，95%CI=-0.48～0.13，P=0.25），見圖6。

圖6 MET 組與NM 組患者血清肌酐水平比較森林圖Figure 6 Forest plot comparing serum creatinine levels in MET group and NM group

2.3.4 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者初始血糖水平的影響：共4 篇文獻［19-21，28］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者初始血糖水平的影響，各研究間存在統計學異質性（P＜0.001，I2=96%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組與NM 組患者初始血糖水平比較，差異無統計學意義（MD=32.94，95%CI=-10.12～76.01，P=0.13），見圖7。

圖7 MET 組與NM 組患者初始血糖水平比較森林圖Figure 7 Forest plot comparing initial blood glucose levels between MET group and NM group

2.3.5 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者機械通氣的影響：共4 篇文獻［19，21，28-29］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者機械通氣的影響，各研究間存在統計學異質性（P=0.58，I2=0），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組與NM 組患者機械通氣比較，差異無統計學意義（OR=0.90，95%CI=0.77～1.06，P=0.23），見圖8。

圖8 MET 組與NM 組患者機械通氣比較森林圖Figure 8 Forest plot comparing mechanical ventilation between MET group and NM group

2.3.6 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴重程度評分的影響：共6 篇文獻［19-21，27-29］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴重程度評分的影響，但每項研究所使用的評分均不同，包括急性生理和慢性健康狀況評估系統（APACHE）Ⅱ、APACHE Ⅳ、序貫器官衰竭估計評分以及PIRO（易感性、感染打擊、反應和器官功能障礙）評分等。因此，無法進行合并比較。

2.3.7 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者血管升壓藥使用情況的影響：共4 篇文獻［19，21，28-29］報道了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者血管升壓藥使用情況的影響，其中只有1 篇文獻［29］報道了去甲腎上腺素的最大劑量，無法進行數據分析，3 篇文獻［19，21，28］報道了血管升壓藥的使用情況，研究間存在統計學異質性（P=0.004，I2=82%），采用隨機效應模型進行Meta 分析，結果顯示，MET 組患者血管升壓藥的使用率低于NM 組，差異有統計學意義（OR=0.83，95%CI=0.69～0.98，P=0.03），見圖9。

圖9 MET 組與NM 組患者血管升壓藥的使用率比較森林圖Figure 9 Forest plot comparing use of vasopressors between MET group and NM group

2.4 偏倚分析

對報道糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的研究進行漏斗圖分析，由漏斗圖（圖10）可以看出，納入的研究在軸線兩側基本對稱分布，發表偏倚較低。

圖10 二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者死亡率影響的漏斗圖Figure 10 Funnel plot of the effect of metformin on mortality in patients with diabetes and sepsis

3 討論

二甲雙胍是一種常用的治療糖尿病的藥物，可能對糖尿病合并膿毒癥患者具有潛在的治療作用。二甲雙胍通過減少葡萄糖的吸收，改善胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生［10］，并可抑制炎癥因子IL-6 等的表達發揮抗炎作用［11-14］，也是介導二甲雙胍緩解膿毒癥炎癥反應藥理作用的主要靶點。更有望控制SARS-CoV-2 感染繼發的細胞炎癥因子風暴，在感染過程中具有潛在保護作用，表現出更好的臨床結局［18］。然而，在糖尿病合并膿毒癥患者中，服用二甲雙胍與膿毒癥患者死亡率等臨床結局無統計學差異，并與宿主反應改變無關［20-22，30］。由于二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者臨床結局的影響存在爭議，通過Meta 分析，研究了二甲雙胍對糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴重程度評分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐濃度或需要腎臟替代療法或急性腎損傷患者、需要機械通氣患者、血管升壓藥物的使用或去甲腎上腺素最大劑量、患者初始血糖水平等相關臨床指標影響，進一步解釋二甲雙胍是否有利于改善糖尿病合并膿毒癥患者預后的問題。

本研究共納入12 篇文獻，共12 320 例糖尿病合并膿毒癥患者，對糖尿病合并膿毒癥患者入院前是否使用二甲雙胍與死亡率、膿毒癥嚴重程度評分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等臨床結局之間關系進行了全面的Meta分析。Meta 分析結果顯示：MET 組患者死亡率、血管升壓藥使用量低于NM 組（P＜0.05）；MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、初始血糖水平、機械通氣比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。既往有研究報道，入院前是否使用二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率之間沒有顯著差異［21-22，25，28-30］。然而，另外一些研究報道入院前使用二甲雙胍可以顯著降低糖尿病合并膿毒癥患者30 d 死亡率［19-20，26］。因此，入院前是否使用二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率之間的關系仍存在爭議。一項大樣本臨床研究報道，二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者30 d 死亡率之間沒有顯著相關性［30］，而新的研究表明二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者90 d 死亡率的降低顯著相關［31］。隨后，在一項納入8 195 例患者的Meta 分析提示，入院前使用二甲雙胍可以降低糖尿病膿毒病患者的死亡率，因此，盡管目前現有的文獻結論仍存在爭議。但從本次Meta分析研究結果分析，入院前使用二甲雙胍可以降低糖尿病合并膿毒癥患者的死亡率，并發現可以減少相應患者血管升壓藥的使用量，但無法證實二甲雙胍是否能降低糖尿病合并膿毒癥患者的初始血漿乳酸、血清肌酐、初始血糖水平以及減少腎臟替代療法、急性腎損傷、機械通氣的比率，此外，對于糖尿病合并膿毒癥患者能否降低膿毒癥嚴重程度評分以及減少去甲腎上腺素最大劑量仍有待進一步的研究。

到目前為止，入院前使用二甲雙胍與降低糖尿病合并膿毒癥患者死亡率相關的機制尚不清楚。越來越多的證據表明二甲雙胍可以在很大程度上改善T 淋巴細胞自噬和線粒體功能，并可改善血糖以及慢性炎癥［14，32］，并可以通過降低促炎細胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的血清水平減輕炎癥反應［14，33］。另外，二甲雙胍還可能通過抑制電子傳遞鏈復合體Ⅰ，增加腺苷5'-單磷酸（AMP）∶腺苷三磷酸（ATP）或腺苷二磷酸（ADP）∶ATP 的比值，從而誘導AMPK 激活，并減輕炎癥，干擾其他分子過程［11，15-17，34］。此外，二甲雙胍可能在多種感染性疾病的治療中具有潛在作用。實驗室研究表明，該藥對多種病原體有效，包括螺旋旋毛蟲、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒［35］。因此，二甲雙胍的抗菌作用可能對糖尿病合并膿毒癥患者是有益的，并改善入院前使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥患者死亡率等臨床結局。

Meta 分析是一種對某個主題進行多項研究綜合統計分析的方法。當每項研究結果之間的差異大于預期時，表明Meta 分析的匯總結果存在統計學異質性。本研究的異質性可能來源于研究樣本量、初始血漿乳酸水平以及聯合使用其他抗糖尿病藥物等。在本次Meta 分析中，納入研究的偏倚風險評估顯示低風險偏倚，發表偏倚較低。

本研究進行了全面的文獻檢索，納入12 項研究，共納入膿毒癥患者12 320 例，樣本量大，使得結果更有說服力。但也存在一定的局限性：首先，有可能忽略Meta 分析的有效性，需要開展更多高質量、大樣本研究進一步驗證。其次，大多數原始研究沒有說明二甲雙胍的使用劑量以及是否聯合使用了其他抗糖尿病藥物。因此，入院前使用不同劑量的二甲雙胍和其他降糖藥是否會影響糖尿病合并膿毒癥患者的療效尚未明確。最后，本研究納入的文獻僅限于中英文發表的研究。因此，不能排除存在發表偏倚的可能。

綜上所述，該項Meta 分析表明，二甲雙胍可能對糖尿病合并膿毒癥患者中具有治療潛力，入院前使用二甲雙胍可能與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率下降以及血管升壓藥的使用率減少有關。但仍無法證實二甲雙胍是否能降低糖尿病合并膿毒癥患者的初始血漿乳酸、血清肌酐、初始血糖水平以及減少腎臟替代療法、急性腎損傷、機械通氣的比率。此外，對于糖尿病合并膿毒癥患者能否降低膿毒癥嚴重程度評分、減少去甲腎上腺素最大劑量等與器官功能障礙相關臨床結局指標之間的關系仍然需要高質量的研究提供更有力的支持。從而深入探索二甲雙胍降低糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的具體機制。此外，在未來的臨床研究中，應研究二甲雙胍在糖尿病合并膿毒癥患者中的應用劑量范圍以及使用時間等，為二甲雙胍的臨床合理用藥提供參考。

作者貢獻：何宇福負責研究的實施與可行性分析、文章的修訂和審校；佟文英、王芳負責資料收集與整理分類；李麗霞負責監督管理和結果的分析與解釋；何俊冰負責數據分析和統計學處理；邵義明負責文章的構思與設計、論文撰寫，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。