機會性輸卵管切除術對卵巢儲備的短期影響：基于GRADE 證據分級系統的隨機對照試驗薈萃分析

趙麗，楊春艷，左漫云，楊紅梅

637000 四川省南允市，川北醫學院附屬南充市中心醫院腫瘤科

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是常見的女性生殖系統惡性腫瘤，其發病率和死亡率逐年上升［1］。有報道稱保留卵巢直到65 歲對因良性疾病而接受子宮切除術婦女的長期生存有利［2］，與此同時也有研究者認為機會性輸卵管切除術（opportunistic salpingectomy，OS）可以作為OC 的有效一級預防手段［3］。雖然美國婦產科協會已對同期行子宮切除術的和OS 安全性進行了調查，并證明OS 不會增加再次住院和輸血等并發癥的發生率，但由于卵巢和輸卵管擁有同源的血供系統，在絕經前進行OS 可能會對卵巢功能造成損害，從而增加卵巢老化和更年期提前等風險［4-5］。考慮到過早的絕經與心血管疾病、認知障礙和骨質疏松存在較高的相關性，OS 所引起的潛在風險可能超過其預防OC 的益處［6-7］。

為探討OS 在短期內是否會影響卵巢儲備，本研究選擇可以反映卵巢儲備功能的指標，即抗苗勒氏激素（anti-mullerian hormone，AMH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、 黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、 雌二醇（estradiol，E2），并檢索已公開發表探討了這些指標在OS 手術前后變化的文獻進行薈萃分析，以明確在良性疾病手術進程中同期行OS 是否會損傷卵巢儲備功能，以期為臨床提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本文通過計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed、Web of Science、Scopus（自建庫至2022-09-10）所有相關文獻。英文策略："ovarian cancer" or "hysterectomy" or "cesarean section" and "opportunistic salpingectomy" or "salpingectomy" or "ovarian reserve" or "ovarian function" and "randomized controlled trial"，檢索過程無語言限制。中文檢索策略：“卵巢癌”或“子宮切除術”或“剖宮產”和“機會性輸卵管切除術”或“輸卵管切除術”或“卵巢儲備”或“卵巢功能”或“激素”和“隨機對照試驗”，文獻檢索沒有語言及地區限制。依據納入、排除標準由2 名研究員獨立應用EndnoteX 9.1文獻管理軟件進行文獻篩選及納入，遇到分歧時通過討論或與其他研究員協商后解決。

1.2 文獻的納入及排除標準

納入標準：（1）研究對象為因良性原因而接受OS的絕經前女性患者；（2）干預措施根據術中是否同期行OS 而分為OS 組和non-OS 組；（3）結局指標為卵巢儲備功能指標，即AMH、FSH、LH、E2 在手術前后的變化；（4）文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。排除標準：（1）納入患者樣本過少（樣本量＜10）；（2）無法提取臨床數據；（3）非RCT 研究；（4）研究數據來源于計算機模型或動物模型；（5）患者同期接受了生殖系統以外的手術治療或患者存在其他惡性腫瘤；（5）個案報道、評論、信函、綜述或書籍。

1.3 評價納入文獻的質量和證據等級

使用改良的Jadad 量表對納入的RCT 質量進行評分，量表總計7 分，由隨機序列產生、隨機化隱藏、盲法、撤出和退出組成，由兩位評分員獨立對各個部分進行評分，得分＞4 分可視為高質量文獻［8］。此外，使用GRADEpro 3.2 軟件對Meta 分析的結果進行證據質量等級評分，高質量等級用●●●●表示，而極低質量等級則用●○○○表示。

1.4 數據提取

由2 位研究者獨立依據納入、排除標準提取數據，若有分歧則通過與其他研究者討論后解決。資料提取的內容包括：（1）納入研究基本特征（第一作者、發表時間、國家、樣本量、干預措施和隨訪時間等）；（2）納入患者的基本特征（年齡、性別、經期是否規律、是否存在惡性腫瘤等）；（3）本研究所涉及的結局指標數據。

1.5 統計學分析

本研究使用Stata 17.0 軟件進行數據合并。本文所涉及數據均為連續性變量，故使用加權均數差（WMD）和95%CI 作為效應量。采用χ2檢驗和Higgins I2檢驗探究納入試驗間的異質性。P ≥0.05 認為組間無異質性，選擇固定效應模型進行數據合并；I2＜25%、25%～50%和＞50%，分別認為存在輕度、中度和重度異質性［9］，則需分析異質性的來源，進一步行亞組分析或敏感性分析探究可能的異質性原因。在敏感性分析及亞組分析不能明確異質性來源后，采取隨機效應模型合并效應量。采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索策略

初期在所選擇的數據庫中共檢索到274 篇文獻，經嚴格的納、排標準對所檢索的文獻進行篩選并進行質量評估后，最終共9 篇RCT 被納入Meta 分析，均為英文文獻［10-18］。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入文獻的基線數據

本研究納入的9 篇RCT 共包含482 例患者，其中OS 組238 例、non-OS 組244 例［10-18］。各文獻的基線數據特征見表1，Jadad 風險評估量表結果見表2，結果顯示所納入的RCT 均為高質量文獻。

表1 納入文獻的基線數據Table 1 Baseline data of the included literature

表2 基于Jadad 量表的文獻質量評分（分）Table 2 Literature quality scores based on the Jadad scale

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 AMH：6 項文獻報道了患者手術前后AMH 的變化，共368 例患者被納入此項指標的分析中［10-13，16-17］。異質性檢驗提示各文獻間存在重度異質性（I2=64.0%，P=0.016），使用隨機效應模型進行結果的合并。結果顯示，OS 組與non-OS 組在手術前后的AMH 變化上的差異無統計學意義（WMD=-0.07，95%CI=-0.28～0.13，P=0.13），見圖2A。

圖2 OS 對卵巢儲備功能指標影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of OS on indicators of ovarian reserve

2.3.2 FSH：3 項文獻報道了患者手術前后FSH 的變化，此項指標的分析共納入114 例患者［14-15，18］。異質性檢驗結果提示文獻間存在顯著異質性（I2=56.9%，P=0.098），故使用固定效用模型進行結果的合并。Meta 分析結果顯示，OS 組與non-OS 組在手術前后FSH 變化上差異無統計學意義（WMD=-0.03，95%CI=-1.65～1.59，P=0.24），見圖2B。

2.3.3 E2：2 項文獻報道了患者手術前后E2 的變化，此項指標的分析共納入74 例患者［14-15］。異質性檢驗結果提示文獻間不存在異質性（I2=0%，P=0.688），故使用隨機效用模型進行結果的合并。Meta 分析結果顯示，OS 組與non-OS 組在手術前后E2 變化上差異無統計學意義（WMD=3.08，95%CI=-4.26～10.43，P=0.35），見圖2C。

2.3.4 LH：3 項文獻報道了患者手術前后LH 的變化，共114 例患者被納入此項指標的分析中［14-15，18］。異質性檢驗結果提示文獻間存在重度異質性（I2=59.0%，P=0.087），故使用固定效用模型進行結果的合并。Meta 分析結果顯示，OS 組與non-OS 組在手術前后LH 變化上差異無統計學意義（WMD=-0.39，95%CI=-1.62～0.83，P=0.08），見圖2D。

2.3.5 偏倚分析：對薈萃分析的結果進行發表偏倚分析，結果表明所納入的文獻間不存在發表偏倚（P＞0.05），見圖3。

圖3 偏倚分析漏斗圖Figure 3 Funnel plot of bias analysis

2.3.6 敏感性分析：對AMH 的Meta 分析結果進行敏感性分析，逐項剔除所納入的文獻并重新進行異質性檢驗與結果進行合并，發現Meta 分析所納入的文獻間異質性有所下降，但最終結果方向未發生改變，見圖4。

圖4 AMH 敏感性分析森林圖Figure 4 Funnel plot of AMH sensitivity analysis

2.4 基于GRADE 系統的Meta 分析結果證據級別

將Meta 分析的結果使用GRADE 系統進行證據級別評級，結果顯示AMH 為高質量證據；FSH 為中等質量證據；E2、LH 為低質量證據，各研究的質量評價細節見表3。

表3 基于GRADEpro 系統的meta 分析結果證據級別Table 3 Evidence level of the results of Meta-analysis based on GRADEpro system

3 討論

MEDEIROS 于2006 年首次提出了以預防卵巢癌為目的的OS 手術，并在進一步的研究中強烈推薦該術式［18］，但由此引發的對術后卵巢儲備的擔憂可能會對OS 的推廣產生負面影響。OS 存在破壞卵巢微循環的風險，更年期也可能因此而提前。隨著女性年齡的增長，卵巢儲備指標逐漸下降，故而卵巢儲備也被作為女性絕經年齡的預測指標［3，19］。然而這種損傷可能只有細微的影響：卵巢的灌注減少僅影響類固醇的分泌和卵泡的發育，在短期內并不能反映出卵巢儲備指標的變化。同時，女性的全因死亡率會隨更年期的提前而增加，所以探索OS 對于卵巢功能儲備指標和對絕經年齡的影響至關重要［20-21］。

本項Meta 分析僅納入了RCT 文獻，以提供最高級別的循證醫學證據來證明OS 對于絕經前女性卵巢儲備和對女性更年期的影響。本研究選取了靜態卵巢儲備指標（FSH 和LH）、生殖內分泌檢查指標（AMH 和E2），從血液學指標角度最大程度反映了OS 對卵巢儲備的影響。本研究結果并沒有顯示OS 會在短期內造成任何能代表卵巢儲備功能的指標的異常。

卵巢儲備功能受多方面因素影響，本研究選取的指標只能從血液學的角度來反映卵巢儲備功能的變化。有研究顯示AMH 的降低和FSH 的升高與卵巢儲備功能的降低可能有著密切的聯系，這兩種激素水平的變化可能預示著更年期的提前［22］。另外，當前并沒有確切的研究揭示E2 和LH 與年齡間的關系，所以這兩者并不能很好地顯示卵巢儲備的變化，也并不能直接用于預測絕經的年齡［22］。雖然AMH 是目前用于預估卵巢儲備和預測絕經年齡最佳指標，但AMH 易因避孕藥物的使用而產生波動，且AMH 是老年女性絕經期較弱的預測因子，所以對于AMH 的水平更應該謹慎對待［23-24］。其次，FSH 具有很強的周期性和很高的周期內變異性，其作為預測因子的敏感性相對較低［25］。FSH 只有在絕經前最后十年內才開始增加，是一個絕經的晚期預測指標，所以用反映卵巢儲備的效果不理想［22］。同時也有研究表明，FSH 和LH 同時受年齡和BMI 的影響，所以在進一步的研究中，應將年齡和體質量納入亞組分析中［18］。此外，動態卵巢儲備指標（預測卵泡數量和單次促排卵試驗）也能反映卵巢儲備，所以對于本研究結果更應該謹慎看待，使用更多、更全面的指標進行研究也是探討OS 對卵巢儲備功能影響的方向。

SEZIK 等［14］于2007 年使用FSH、LH 和E2 作為卵巢儲備的替代標記物進行了一項小樣本（n=24）的RCT 研究，其結果顯示OS 組與non-OS 組在卵巢儲備方面沒有差異。MORELLI 等［26］在2013 年進行的稍大樣本（n=158）的回顧性研究中，結果同樣表明OS 組與non-OS 組在AMH、FSH、有腔卵泡計數、平均卵巢直徑上無明顯差異。本研究結果與以上研究結論一致，進一步證明了OS 在短期內對卵巢儲備造成的影響可接受。

出于對手術會破壞組織結構和血運的擔憂，VENTURELLA 等［27］研究了腹腔鏡雙側OS 術中廣泛切除卵巢和輸卵管旁的軟組織對卵巢儲備和手術結果的影響，結果表明即使切除輸卵管系膜，OS 也不會損害卵巢儲備。此外，該研究同時表明該術式對術中失血量、住院時間等圍術期結局的差異無統計學意義［27］。但需要注意的是，YE 等［28］探索了40 歲以下接受體外受精和胚胎移植的女性在接受OS 后AMH 和卵巢儲備的變化，結果表明對于那些接受了體外受精的女性，OS 與AMH 的降低呈正相關。

大多數接受OS 的女性集中在35～45 歲，這意味著她們需要數年時間才能真正進入更年期，而對于這些臨床數據的收集至少需要十年時間，本研究納入文獻的隨訪時間均較短，無法客觀地反映長期以來卵巢儲備的變化。目前，NCT0386080 和NCT04757922 試驗正在對比OS 作為節育方法和輸卵管結扎術相比對絕經年齡的影響，這些文獻結果預計在20 年后公布［29］。

盡管此薈萃分析有著嚴格的納排標準和統計學處理，但仍存在一定的局限性：（1）納入的文獻數量相對較少，使結果的證據力度降低；（2）部分文獻對于反映卵巢儲備的指標測定較少，對Meta 分析結果的可信度造成了影響；（3）納入的文獻均為RCT，但隨訪時間較短、樣本量較小仍是不足之處。

綜上所述，基于當前的循證醫學證據，在短期內因良性疾病而接受OS 的未絕經女性在卵巢儲備上與未接受OS 的女性并沒有統計學差異。因此，已完成生育的絕經前女性通過OS 來預防OC 是合理的，但是這個結論仍有待更長隨訪時間、設計更嚴謹且樣本量更大的RCT 驗證。

作者貢獻：趙麗提出研究選題方向，并撰寫論文初稿，對文章整體負責；楊春艷進行數據庫檢索和研究初步篩選；左漫云進行最終研究篩選和數據提取；楊紅梅進行統計學軟件使用和數據處理，負責森林圖的制作。

本文無利益沖突。