血鉀水平預(yù)測2 類肺動(dòng)脈高壓患者嚴(yán)重程度及住院時(shí)間的臨床研究

郭耘廷，侯曉敏，白劍英，常銘洋，趙旭，孫琳，鄭志發(fā)，施熠煒，秦小江

1.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

2.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

3.030001 山西省太原市，山西白求恩醫(yī)院心血管外科

4.030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指由多種異源性疾病和不同發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺動(dòng)脈壓力升高，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡［1-2］。PH 早期診斷困難［3］，臨床癥狀缺乏特異性，治療難度大且無法完全治愈［4-5］，致殘率和病死率高，5 年生存率僅為57%［6］，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全闡明。研究表明，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的鉀通道功能障礙是PH 的標(biāo)志，血鉀水平與心力衰竭相關(guān)［7］，影響著PH 的發(fā)生、發(fā)展［8-9］

第五屆世界肺動(dòng)脈高壓學(xué)術(shù)研討會上將PH 分為5類，PH 常由左心疾病所致（2 類PH）［10］，但其流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍不清楚；血鉀水平為常規(guī)檢查指標(biāo)，對調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞膜電位、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度及血管緊張性發(fā)揮重要作用［11］，研究表明，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的鉀離子通道功能障礙是PH 的標(biāo)志，血鉀水平與心力衰竭相關(guān)［7］，影響著PH 的發(fā)生、發(fā)展［8-9］。目前，N 末端B 型鈉尿肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是公認(rèn)的PH 診斷標(biāo)志物［10］，住院時(shí)間成為醫(yī)院及患者關(guān)注的焦點(diǎn)，而關(guān)于鉀離子對PH 影響的研究大多集中在機(jī)制研究，人群觀察性研究較少，血鉀水平是否影響PH 的住院時(shí)間尚不清楚，血鉀水平是否可以預(yù)測PH 的嚴(yán)重程度鮮有研究。因此本研究基于回顧性病例研究分析血鉀水平對2 類PH 患者嚴(yán)重程度與住院時(shí)間的關(guān)系，評價(jià)血鉀水平對PH 嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值，用快速簡便的方法實(shí)現(xiàn)對PH 的早期診斷，評估疾病的嚴(yán)重程度，為臨床診斷治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究數(shù)據(jù)來源于2020 年1 月—2021 年12 月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院且第一次被診斷為PH 的患者，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，共有400 例患者納入研究，其中144 例為射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭所致2 類PH，15 例為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭所致2 類PH，56 例為瓣膜性心臟病所致2 類PH，185 例為毛細(xì)血管后PH 的先天性/獲得性心血管疾病所致2類PH。納入標(biāo)準(zhǔn)：18～90歲；符合《中國肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》［1］中2 類PH 診斷標(biāo)準(zhǔn)；檢測血鉀指標(biāo)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠合并PH 患者；患有惡性疾病的患者；合并塵肺、矽肺患者；患其他類別PH 患者［動(dòng)脈性PH、肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH 和/或其他肺動(dòng)脈阻塞性病變所致PH、未明和/或多因素所致PH］。篩選流程見圖1。本研究經(jīng)過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：K-138），并批準(zhǔn)豁免知情同意。

圖1 篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart

1.2 資料收集

采集患者首次診斷為PH，且未進(jìn)行任何PH 特異性治療之前的住院電子病歷信息。（1）一般資料：性別、年齡、BMI、住院時(shí)間、吸煙情況及吸煙指數(shù)（smoking index，SI）、飲酒史。（2）基礎(chǔ)病（糖尿病、高血壓）。（3）實(shí)驗(yàn)室資料：血鉀、心肌標(biāo)志物（降鈣素原、NT-proBNP、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶）、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)［左心房前后徑、右心室前后徑、右心房面積、左心室射血分?jǐn)?shù)、縮短分?jǐn)?shù)、右房室瓣反流峰值流速、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）］。心肌標(biāo)志物可提示心肌的損傷程度［12］，超聲心動(dòng)圖可評估可能的PH，二者均與PH 的嚴(yán)重程度相關(guān)。（4）指標(biāo)定義：吸煙為每天至少吸1支煙且連續(xù)或累積達(dá)6 個(gè)月；飲酒為每周至少攝入30 g乙醇且達(dá)1 年以上［13］；SI=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)；人體正常生理情況下血鉀為3.5～5.5 mmol/L，血鉀＞5.5 mmol/L 為高血鉀癥，血鉀＜ 3.5 mmol/L 為低血鉀癥；根據(jù)PASP 的高低，PH 的嚴(yán)重程度可分為輕度（30 mmHg≤ PASP ＜ 50 mmHg）、中度（50 mmHg ≤PASP＜70 mmHg）、重度（PASP ≥70 mmHg）［14］，本研究中，將PH 的嚴(yán)重程度分為輕癥（30 mmHg ≤PASP＜50 mmHg）及非輕癥（50 mmHg ≤PASP），以進(jìn)一步分析血鉀水平對2 類PH 患者的影響及其與嚴(yán)重程度的關(guān)系。

依據(jù)血鉀水平將納入患者分為3 組：＜3.5 mmol/L組（n=57）、3.5～5.5 mmol/L 組（n=340）、＞5.5 mmol/L組（n=3）。

血鉀為連續(xù)性指標(biāo)，將血鉀水平進(jìn)一步分為5 類：＜3.5 mmol/L、3.5～3.9 mmol/L、4.0～4.9 mmol/L、5.0～5.5 mmol/L、＞5.5 mmol/L［15］，以深入研究血鉀水平與患者住院時(shí)間的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件處理數(shù)據(jù)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 秩相關(guān)分析對血鉀水平與心肌標(biāo)志物、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析；采用Log-rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)比較不同血鉀水平患者的出院率；通過繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價(jià)血鉀對2 類PH 嚴(yán)重程度的預(yù)測價(jià)值。對大于平均住院時(shí)間的2 類PH 患者，采用Log-rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)，分析不同血鉀水平患者住院時(shí)間分布的差異。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 類PH 患者的基本特征

納入研究的400 例PH 患者中位年齡為70 歲，中位住院時(shí)間11 d，男性患者居多（53.0%），高血壓患者占54.50%，中位血鉀水平為4.01 mmol/L，低血鉀癥患者占14.2%，高血鉀癥患者占0.8%。降鈣素原及NTproBNP 水平偏高，右心房偏大，PASP 高，中位水平為53 mmHg，見表1。

表1 2 類PH 患者的基本特征描述（n=400）Table 1 Description of the basic characteristics of the group 2 PH patients

2.2 不同血鉀水平的2 類PH 患者特征

不同血鉀水平患者性別、年齡、BMI、住院時(shí)間、吸煙指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、左心房前后徑、右心室前后徑、右心房面積、左心室射血分?jǐn)?shù)、縮短分?jǐn)?shù)、右房室瓣反流峰值流速、PASP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；＞5.5 mmol/L 組患者降鈣素原及NT-proBNP 高于＜3.5 mmol/L 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同血鉀水平的2 類PH 患者特征Table 2 Characteristics of the group 2 PH patients according to different serum potassium levels

2.3 2 類PH 患者血鉀水平與心肌標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性

血鉀水平與NT-proBNP（rs=0.133）、右房室瓣反流峰值流速（rs=0.017）、PASP（rs=0.126）呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 2 類PH 患者血鉀水平與心肌標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性Table 3 Correlation of serum potassium levels with myocardial markers and echocardiographic indicators in group 2 PH patients

2.4 2 類PH 患者血鉀水平與住院時(shí)間的關(guān)系

不同血鉀水平的2 類PH 患者其累積住院率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.49，P=0.021 6）。對2 類PH，血鉀＜5.5 mmol/L 的患者，隨著血鉀水平的升高累積出院率降低，血鉀為5.0～5.5 mmol/L 的患者住院時(shí)間最長（中位時(shí)間：29 d），血鉀＞5.5 mmol/L的患者住院時(shí)間最短（中位時(shí)間：15 d），見圖2。

圖2 2 類PH 患者的不同血鉀水平與住院時(shí)間的關(guān)系Figure 2 Relationship between different serum potassium levels and length of hospital stay in group 2 PH patients

2.5 血鉀對2 類非輕癥PH 的預(yù)測價(jià)值

ROC 結(jié)果顯示，血鉀對2 類非輕癥PH 的診斷價(jià)值與NT-proBNP 的診斷價(jià)值相近，可有效預(yù)測2 類PH 的嚴(yán)重程度，且特異度較NT-proBNP 高，結(jié)果見圖3、表4。

圖3 血鉀及NT-proBNP 預(yù)測2 類非輕癥PH 的ROC 曲線Figure 3 ROC curves of serum potassium and NT-proBNP for predicting non-mild group 2 PH

3 討論

PH 是常見的心血管疾病，目前，超聲心動(dòng)圖是臨床上診斷、篩查PH 最重要的檢查手段［16］，65 歲以上的個(gè)體患病率更高［10］，納入本研究的2 類PH 患者，年齡集中于70 歲左右。NT-proBNP 是用于識別早期心肌功能障礙患者的心臟生物標(biāo)志物，是已建立的PH 生物標(biāo)志物，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［17-18］；降鈣素原是一種常用的生物標(biāo)志物，通常在細(xì)菌感染或全身性炎癥反應(yīng)時(shí)升高［19］。不同血鉀水平的2 類PH 患者特征結(jié)果表明，高血鉀水平患者的NT-proBNP 與降鈣素原顯著高于低血鉀水平患者，提示高血鉀水平促進(jìn)患者的炎癥反應(yīng)，致使心肌損傷加重，使PH 進(jìn)一步發(fā)展；血鉀水平與心肌標(biāo)志物及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果表明，血鉀水平與NT-proBNP、右房室瓣反流峰值流速及PASP 呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明高鉀水平加重患者的炎癥反應(yīng)，致使心肌損傷，右房室瓣反流速度加快，進(jìn)而增加PASP，促進(jìn)PH 的發(fā)展。

因血鉀為連續(xù)性指標(biāo)，進(jìn)一步將血鉀水平按＜3.5mmol/L、3.5～3.9 mmol/L、4.0～4.9 mmol/L、5.0～5.5 mmol/L、＞5.5 mmol/L 分為5 類，以深入研究血鉀水平與患者住院時(shí)間的關(guān)系，以免忽略血鉀水平對患者住院時(shí)間的影響。研究發(fā)現(xiàn)，對于大于平均住院水平的患者，不同血鉀水平患者的累積住院率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血鉀水平在＜5.5 mmol/L 的范圍內(nèi)，隨著血鉀水平的升高，累積出院率降低，且血鉀水平在5.0～5.5 mmol/L 的患者住院時(shí)間最長，推測血鉀水平在此范圍內(nèi)對心臟損傷明顯；相反，血鉀＞5.5 mmol/L 的PH 患者住院時(shí)間最短，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是高血鉀癥患者少且缺乏代表性、患者轉(zhuǎn)院、提前出院、放棄治療等，若排除以上原因，適度的高血鉀可能有利于2 類PH 的治療及患者的恢復(fù)。研究報(bào)道，適度的高血鉀有利于心臟的舒張，減少心肌耗氧，那么血鉀水平對心臟的損傷是否在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)“n”型趨勢，臨床治療中是否可以利用這一特點(diǎn)來提高2 類PH 的治療效果有待進(jìn)一步研究。ROC 曲線結(jié)果表明，血鉀與NT-proBNP 的預(yù)測價(jià)值相近，血鉀診斷2 類非輕癥PH 的特異度遠(yuǎn)大于NT-proBNP，可作為2 類PH 的預(yù)測指標(biāo)，且血鉀檢測方便快捷，可廣泛應(yīng)用，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，血鉀水平與2 類PH 的嚴(yán)重程度相關(guān)，可預(yù)測2 類PH 患者的嚴(yán)重程度及住院時(shí)間，干預(yù)血鉀水平可能是防治PH 的新途徑之一，賦予了血鉀新的意義，提示常規(guī)指標(biāo)亦不可輕易忽視，為臨床診斷治療提供了理論依據(jù)；目前住院時(shí)間是評估臨床療效最為直接的指標(biāo)，血鉀屬于一般檢測項(xiàng)目，研究血鉀與住院時(shí)間的關(guān)系，對患者及臨床醫(yī)生均具有實(shí)際意義。本研究為回顧性單中心研究，存在一定的偏倚，還需進(jìn)一步擴(kuò)大研究及樣本量，改進(jìn)研究方法，確證血鉀水平對PH 的影響作用。

作者貢獻(xiàn)：郭耘廷、侯曉敏、秦小江負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)；白劍英監(jiān)督該項(xiàng)研究，并對稿件進(jìn)行了修改；郭耘廷、趙旭、孫琳收錄及核對數(shù)據(jù)；郭耘廷對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并撰寫論文；常銘洋、鄭志發(fā)、施熠煒進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。