光學相干斷層成像評估高血壓性視網膜病變神經元損傷應用價值的研究

趙潤澤，孫小佳，Melba Marquez Hernandez，竇國睿*

1.710032 陜西省西安市，空軍軍醫大學西京醫院眼科 全軍眼科研究所

2.10400 Calle San Lázaro #701 esq. a Belascoaín，Centro Habana，La Habana，Cuba，Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”（HHA）

我國高血壓患病率從1959 年的5.1%增長到2018年的27.5%［1］，已成為重大公共衛生問題之一，日益受到重視。然而，高血壓相關眼病較高血壓心血管、腎臟疾病等并發癥的關注度較低。高血壓相關眼病包括高血壓性視網膜病變（hypertensive retinopathy，HTNR）、脈絡膜病變以及視神經病變，其中以HTNR最為常見。HTNR 的發生率與高血壓的持續時間和嚴重程度呈正比［2］。研究表明，在非糖尿病患者中，高血壓引起視網膜動脈狹窄的5 年發病率約為9.9%；在年齡和性別控制的情況下，血壓未得到控制的高血壓患者發生HTNR 的概率高于血壓控制的患者［3］。

長期高血壓損害視網膜血管和神經，其中血管結構和功能改變可通過直觀的眼底鏡或照像檢查得以確診，而對于視網膜神經結構，如神經節纖維和節細胞的病變較為隱匿，易被忽略［4］。光學相干斷層成像檢查（optical coherence tomography，OCT）作為一種無創的眼科檢查手段為高血壓視網膜神經結構病變提供了可能性，其優勢在于可以發現普通眼底檢查無法觀察到的高血壓性視網膜神經元損害［5-6］。本研究以OCT 為檢查手段，將血壓控制和未控制的高血壓患者正常參與者視網膜神經結構進行對比，評估血壓控制情況對于視網膜神經結構的影響，以提示OCT 檢查對高血壓患者視網膜神經元損傷篩查預防HTNR 致盲的重要性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究。 納入2019 年3 月—2020 年7 月 于Hospital Clínico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”（HHA 醫院）就診的102 例高血壓患者為研究對象，同時納入45 名健康受試者為對照組。高血壓患者來自HHA 醫院高血壓專科門診，非高血壓受試者組由醫院工作人員及病人家屬等健康志愿者組成。所有參與者在HHA 醫院眼科接受相關檢查。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并得到了HHA 醫院科學委員會和研究倫理委員會的批準（編號：HHA-2018-1017）。參與者均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準

納入標準：（1）年齡18～60 歲。（2）依據歐洲高血壓協會2018年高血壓診斷和治療指南［7］診斷為高血壓，對照組為24 h 動態血壓監測在正常范圍的受試者。排除標準：（1）患有頸動脈狹窄疾病，糖尿病或其他血管病變的系統性疾病；（2）吸煙患者（定義為連續或累積吸煙6 個月或以上者）；（3）患有眼部疾病如青光眼、高度近視，有眼部手術史（濾過手術、白內障手術等）、最佳矯正視力低于0.8 以及眼部透明介質混濁而導致無法進行眼底和光學相干斷層掃描檢查的患者。

1.3 診斷標準及主要觀察指標

1.3.1 依據歐洲高血壓協會2018 年高血壓診斷和治療指南［7］，24 h 動態血壓監測平均血壓值≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和/或日間平均血壓≥135/85 mmHg，和/或夜間平均血壓≥120/70 mmHg 診斷為高血壓。接受降血壓藥物治療的高血壓患者24 h 血壓監測值在參考范圍內定義為血壓控制。

1.3.2 HTNR：Ⅰ級為輕中度的動脈狹窄或硬化；Ⅱ級主要為動脈硬化，明顯的局部和/或廣泛動脈血管狹窄，光反射增強，動靜脈交叉壓迫；Ⅲ級為視網膜動靜脈狹窄和局灶性收縮，視網膜水腫，硬性滲出物，棉絮斑，視網膜出血；Ⅳ級為在上述病變基礎上伴有視盤水腫［8］。

1.3.3 采用Hipermax 動態血壓計監測24 h 動態血壓，取24 h 舒張壓和收縮壓的平均動脈血壓值。采用Perkins 壓平式眼壓計分別于8：00、10：00、12：00測量眼壓，取3 次測量平均值為眼壓值，計算眼灌注壓，眼灌注壓=2/3 平均動脈血壓值-眼壓值。

1.3.4 OCT 檢查：使用Cirrus 5000 HD-OCT Carl Zeiss Meditec Inc. Dublín，California.，對視盤區采用Optic Disc Cube 200×200 模式檢測視盤區視網膜神經纖維（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度，黃斑區采用Macular Cube 512×128 檢測神經節細胞復合層（ganglion cell complex，GCC）厚度。

1.4 分組

依據血壓控制情況將患者分為血壓控制組（n=51）和血壓未控制組（n=51），45 名健康受試者為對照組。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 相關性分析或Spearman 秩相關分析探究血壓、眼灌注壓、視網膜病變與GCC 厚度和血壓、眼灌注壓與視網膜病變的相關性，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

采用R 3.5.3 軟件進行中介作用分析。自變量X 通過中介變量M 對因變量Y 產生一定影響，則稱M 為X和Y 的中介變量。研究中介的目的是在已知X 和Y 關系的基礎上，探索其關系的內部作用機制（圖1）。X對Y 的總效應分為直接和間接效應，直接效應是指當M 固定在某一水平時，X 對Y 的效應；間接效應是指X通過M 對Y 施加的影響。圖2 中c 為直接效應，間接效應則為a 與b 的結合。符合以下標準的變量可以判定為中介變量：（1）X 與M 的關聯具有統計學意義；（2）M 與Y 的關聯具有統計學意義；（3）X 與Y 的關聯具有統計學意義［9-10］。

圖1 中介效應示意圖Figure 1 Diagram of the mediating effect

圖2 GCC 平均厚度在收縮壓與高血壓性視網膜病變風險的中介效應Figure 2 Mediating effect of average GCC thickness in systolic blood pressure and risk of hypertensive retinopathy

2 結果

2.1 研究對象基本特征

3 組研究對象人種、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、眼壓、眼灌注壓、視網膜病變比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組研究對象基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data among the 3 groups of subjects

2.2 3 組研究對象OCT 檢查結果比較

血壓未控制組平均RNFL 厚度低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3 組研究對象上方、鼻側、下方、顳側RNFL 厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。血壓控制組、血壓未控制組GCC 平均厚度低于對照組，血壓未控制組GCC 最小值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。3 組研究對象上方、顳上方、顳下方、下方、鼻下方、鼻上方GCC 厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 3 組研究對象RNFL 厚度比較（±s，μm）Table 2 RNFL thickness comparison among the 3 groups

注：RNFL=視網膜神經纖維層；a 表示與對照組比較P＜0.05。

組別 例數 平均RNFL 厚度 上方RNFL 厚度 鼻側RNFL 厚度 下方RNFL 厚度 顳側RNFL 厚度對照組 45 101.5±7.6 125.4±11.9 78.5±15.0 134.7±13.7 62.6±9.2血壓控制組 51 97.0±10.5 123.8±15.3 76.3±13.3 127.5±18.9 60.8±9.7血壓未控制組 51 96.5±10.5a 118.5±16.6 76.2±13.3 129.2±21.3 59.5±8.7 F 值 3.862 2.903 0.402 1.969 1.366 P 值 0.023 0.058 0.670 0.143 0.258

表3 3 組研究對象黃斑區GCC 厚度比較（±s，μm）Table 3 Comparison of GCC thickness in macular region of the 3 groups

表3 3 組研究對象黃斑區GCC 厚度比較（±s，μm）Table 3 Comparison of GCC thickness in macular region of the 3 groups

注：GCC=神經節細胞復合層；a 表示與對照組比較P＜0.05。

鼻上方GCC 厚度對照組 45 85.7±4.6 82.1±5.9 85.8±5.8 83.1±6.5 83.6±5.8 82.8±5.9 84.9±5.6 86.9±5.0血壓控制組 51 83.0±5.7a 79.2±6.2 85.1±7.1 82.0±6.4 82.2±5.9 80.6±6.6 83.9±7.0 86.1±7.3血壓未控制組 51 82.8±7.3a 77.7±9.9a 83.2±8.9 81.7±8.2 81.0±9.6 80.3±8.6 82.9±7.7 84.5±6.9 F 值 3.514 4.088 1.606 0.474 1.458 1.612 1.075 1.637 P 值 0.032 0.019 0.204 0.624 0.236 0.203 0.344 0.198組別 例數 GCC平均厚度GCC厚度最小值上方GCC厚度顳上方GCC 厚度顳下方GCC 厚度下方GCC 厚度鼻下方GCC 厚度

2.3 血壓未控制組血壓、眼灌注壓、視網膜病變與GCC 厚度的相關性分析

相關性分析結果顯示，GCC 平均厚度、上方GCC厚度、顳下方CCG 厚度與收縮壓、舒張壓、眼灌注壓、視網膜病變呈負相關（P＜0.05），顳上方GCC 厚度與收縮壓、舒張壓、眼灌注壓呈負相關（P＜0.05），下方GCC 厚度與舒張壓呈負相關（P＜0.05），視網膜病變與收縮壓、舒張壓、眼灌注壓呈正相關（P＜0.05），見表4。

表4 血壓、眼灌注壓、視網膜病變與GCC 厚度的相關性（r 值/rs 值）Table 4 Correlation of blood pressure，ocular perfusion pressure，retinopathy with GCC thickness

2.4 OCT 參數在收縮壓與HTNR 關系中的中介作用分析

中介效應結果顯示，“收縮壓→GCC 平均厚度→HTNR”效應顯著，收縮壓與GCC 平均厚度呈正相關，GCC 平均厚度與HTNR 呈正相關（P＜0.05）。收縮壓對HTNR 發生風險具有直接影響（β=0.013，95%CI=0.007～0.020，P＜0.001），GCC 平均厚度部分介導了收縮壓對HTNR 發生風險的影響（β=0.117，95%CI=0.014～0.360，P=0.04），中介效應占總效應的11.7%，“收縮壓→GCC 平均厚度→HTNR”中介效應模型見圖2。

3 討論

本研究參與者均進行了24 h 血壓監測，血壓真實控制情況明確。研究中高血壓患者血壓分級集中在一級和二級，且大多數高血壓患者病程時間≤10 年，對血管壁損害較小，因此本研究高血壓患者的視網膜病變分級多集中在Ⅰ級和Ⅱ級。研究表明，收縮壓和舒張壓升高均可造成視網膜病變［8］，而本研究結果顯示，僅收縮壓升高與HTNR 的嚴重程度呈正相關，考慮與研究樣本量較小有關。另有研究表明高血壓病程長短較血壓值對視網膜病變的影響更加明顯［11］。

現有文獻對于HTNR 中血管結構改變的報道較為多見［8，12-13］，然而對于高血壓性視網膜神經病變的研究鮮有報道。本研究中高血壓組患者較對照組參與者的GCC 厚度和RNFL 厚度平均值減少，在血壓未控制組中表現尤為明顯，視網膜神經結構病變與血壓的相關性僅表現在血壓未控制組，由此可見血壓控制情況直接影響視網膜神經病變的進展。AKAY 等［14］通過對80 例年輕［（23.8±2.8）歲］高血壓患者和80 名性別、年齡配對的健康對照組研究發現，兩組研究對象RNFL 厚度未見明顯差異，高血壓患者部分象限GCC 厚度較正常患者明顯減少且與血壓值呈負相關。LEE 等［15］在一項為期1 年的前瞻性研究中，通過OCT 對高血壓患者和對照組的GCC 厚度進行測量，結果證實高血壓患者較正常對照組的GCC 厚度明顯降低。本研究在既往報道基礎上，進一步發現高血壓患者的血壓控制情況與視網膜神經結構的改變存在差異，且神經節細胞層受損較神經纖維層更為明顯。在血壓未控制的高血壓患者中神經節細胞厚度的變薄與血壓值之間存在負相關，但該相關性并未在血壓控制的患者中發現，由此筆者推測高血壓患者的血壓控制情況對神經節細胞的保護起到關鍵性作用。后面的中介分析結果提示GCC 層變薄可能是高血壓未控制，特別是收縮壓未控制造成高血壓視網膜神經結構病變的原因，該結果恰好印證了上述作者的推論，且在一定程度上揭示了其因果關系。因此對于高血壓患者定期通過OCT 對GCC 的檢查可提前診斷視網膜神經結構受損情況，對于避免不可逆的神經損傷尤為重要。

神經血管單元（neurovascular unit，NVU）最早在2001 年被提出，起初多在腦卒中等腦血管疾病中被廣泛關注［16］。自2007 年起NVU 被引入視網膜相關研究中，視網膜神經血管單元（retinal neurovascular unit，RNVU）的組成包括：視網膜結構（3 層神經細胞體和2 層神經叢）；神經元（神經節細胞，無長突細胞，雙極細胞，水平細胞）；光感受器細胞；膠質細胞（大膠質細胞：Müller 細胞，星形膠質細胞和小膠質細胞）；微血管（血管內皮細胞和周細胞）；免疫細胞（巨噬細胞）以及視網膜色素上皮層和脈絡膜［16-17］。目前RNVU 概念在糖尿病視網膜病變中多被提及，但其在HTNR 中的報道并不多見。研究表明高血壓可引起視網膜血管功能障礙，造成灌注不足進而誘發炎癥反應及血視網膜屏障破壞，最后對神經元細胞、膠質細胞和血管結構及功能造成損傷［18］。而本研究結果則為RNVU 在高血壓視網膜神經結構病變提供了新的臨床證據，相關神經結構病變的機制研究以及與血管結構之間的關系有待今后進一步研究。

古巴的社區綜合性門診設有專科門診，每周會安排不同的專科醫生坐診，與家庭醫生共同參與社區衛生服務［19］。社區綜合性門診的眼科醫生會對高血壓患者每年進行至少1 次眼底檢查，同時心臟內科、神經內科等其他專科醫生也同樣會對高血壓患者的全身情況進行定期評估，根據評估結果多專科共同協作制定相應的治療方案，由家庭醫生全程參與并確保治療方案的順利實施。目前我國社區衛生服務中心專科門診建設體系并不完善，僅在部分地區試點，社區居民對醫聯體下專科醫生參與家庭醫生簽約服務的認知不足［20］，為HTNR 的篩查工作在基層大規模開展造成障礙。近年來，我國社區衛生服務體系在逐步完善的過程中取得了不錯的成績，但在基層醫療衛生服務的可及性、綜合性、連續性等方面仍存在相關問題有待進一步提高［21］。雖然目前基于HTNR 的社區篩查已日益普及，然而，目前的社區篩查主要基于眼底照像或是聯合人工智能發現血管病變，但視神經損害未受到廣泛重視。OCT 檢查是一種無創的眼科檢查方法，可優于普通眼底檢查提前發現高血壓性視網膜神經結構的受損情況，從而可以對高血壓導致視神經受損的不可逆盲和高血壓靶器官受損進行早期預防和預警。

綜上所述，光學相干斷層成像檢查是一種無創的眼科檢查方法，可優于普通眼底檢查提前發現高血壓性視網膜神經元受損情況，對高血壓導致視神經受損的不可逆盲和高血壓靶器官受損進行早期預防和預警。

作者貢獻：趙潤澤負責數據收集、整理，并撰寫論文；孫小佳負責數據關鍵性分析內容；Melba Marquez Hernandez 負責研究的構思與設計；竇國睿負責研究的構思與設計，進行論文的修訂、質量控制與審校，對論文整體負責。

本文無利益沖突。