胸中下段食管癌放療計(jì)劃中使用廣義等效均勻劑量進(jìn)行優(yōu)化的劑量學(xué)分析

曾華驅(qū)，張慧，吳齊兵

1.安徽醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，安徽 合肥 230032；2.高州市人民醫(yī)院 放療中心，廣東 茂名 525200；3.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科，安徽 合肥 230032；4.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科，安徽 合肥 230032

引言

放射治療在腫瘤治療中扮演著越來(lái)越重要的角色，腫瘤放射治療的目標(biāo)是盡可能提高靶區(qū)劑量的同時(shí)降低周圍正常組織的受照射劑量。目前市場(chǎng)上流行的放射治療計(jì)劃系統(tǒng)如瓦里安的Eclipse、醫(yī)科達(dá)的Monaco、RaySearch 公司的Raystation 和聯(lián)影的計(jì)劃系統(tǒng)都具備了廣義等效均勻劑量（Generalized Equivalent Uniform Dose，gEUD）優(yōu)化功能，已有不少文獻(xiàn)對(duì)基于劑量體積（Dose Volume，DV）目標(biāo)結(jié)合廣義等效均勻劑量目標(biāo)優(yōu)化與單獨(dú)使用劑量體積目標(biāo)優(yōu)化進(jìn)行了比較[1-6]，發(fā)現(xiàn)DV 與gEUD 聯(lián)合優(yōu)化在滿足靶區(qū)劑量要求的同時(shí)可以更有效減少正常組織受照射劑量。Widesott 等[7]在前列腺癌和頭頸部癌調(diào)強(qiáng)計(jì)劃中使用gEUD 的優(yōu)化參數(shù)a=1 進(jìn)行優(yōu)化，獲得了很好的劑量分布，但沒有改變a的值。關(guān)于改變廣義等效均勻劑量?jī)?yōu)化參數(shù)a的值對(duì)危及器官受照射劑量產(chǎn)生的影響報(bào)道極少，理論上a=1時(shí)相當(dāng)于使用劑量體積目標(biāo)中的平均劑量參數(shù)優(yōu)化。鑒于此，本次研究以胸中下段食管癌為例，探究a的不同值對(duì)食管癌容積調(diào)強(qiáng)（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）放射治療計(jì)劃危及器官劑量分布產(chǎn)生的影響，并研究采用a=1 時(shí)的計(jì)劃優(yōu)化效果與使用劑量體積目標(biāo)中的平均劑量進(jìn)行優(yōu)化是否相同，以便更好地應(yīng)用于臨床。

1 材料與方法

1.1 廣義等效均勻劑量

EUD 的概念由Niemierko 于1997 年提出，為報(bào)告不均勻的腫瘤劑量分布提供了一個(gè)單一的度量標(biāo)準(zhǔn)。它被定義為均勻劑量，如果與感興趣的非均勻劑量分布在相同的照射次數(shù)時(shí)，產(chǎn)生相同的放射生物學(xué)效應(yīng)。為了將EUD 的概念擴(kuò)展到正常組織，Niemierko[8]提出了一個(gè)稱為廣義等效均勻劑量的概念：

1.2 靶區(qū)劑量評(píng)價(jià)參數(shù)

對(duì)于靶區(qū)，采用適形性指數(shù)（Conformity Index，CI）和均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中[9]，Visodose表示實(shí)際處方劑量包饒的體積，VPTV表示靶區(qū)PTV的體積，CI越接近1表示適形性越好。[10]，Dx%表示x%的靶區(qū)體積接受的劑量大小，HI越接近0表示劑量分布越均勻。

1.3 患者選取與計(jì)劃設(shè)計(jì)

選取胸中下段食管癌患者16 例為研究對(duì)象，經(jīng)CT 模擬定位機(jī)進(jìn)行掃描后將圖像傳到Eclipse 計(jì)劃系統(tǒng)，由同一醫(yī)師結(jié)合患者的MR 影像，病理特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)等勾畫腫瘤靶區(qū)，其中PGtv 的總劑量為56～66 Gy，PGtvnd 的總劑量為60～64 Gy，PCTV1的總劑量為52～60 Gy，PCTV2的總劑量為40～50 Gy，次數(shù)為25～32 次。每位患者的計(jì)劃都采用雙弧容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，雙弧分別是機(jī)架逆時(shí)針從179°到181°，準(zhǔn)直器角度為10°，然后是機(jī)架順時(shí)針從181°到179°，準(zhǔn)直器350°，使用6 MV 光子束，最大劑量率為600 MU/min，單單采用劑量體積目標(biāo)函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化的計(jì)劃命名為DV；在DV 的基礎(chǔ)上給心臟添加a=1，全肺a=1，脊髓a=20 進(jìn)行優(yōu)化，命名為DV_a1；在DV 的基礎(chǔ)上給心臟和全肺添加mean 目標(biāo)參數(shù)，脊髓a=20 進(jìn)行優(yōu)化，并命名為DV_mean；在DV 的基礎(chǔ)上給心臟添加a=1，全肺a=0.1，脊髓a=20 進(jìn)行優(yōu)化，命名為DV_a0.1；在DV 的基礎(chǔ)上給心臟添加a=3，全肺a=3，脊髓a=20進(jìn)行優(yōu)化，命名為DV_a3；在DV 的基礎(chǔ)上給心臟添加a=1，全肺a=1，脊髓a=40 的目標(biāo)函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，命名為DV_a40。所有計(jì)劃的靶區(qū)劑量要求達(dá)到處方劑量的體積≥95% 靶區(qū)體積，靶區(qū)大于處方劑量的107%的體積不超過(guò)2%。脊髓的最大劑量Dmax≤45 Gy，全肺的V5＜65%、V10＜45%、V20＜30%、V30＜25%、平均劑量Dmean＜18 Gy、心臟的V30＜50%、V45＜35%，平均劑量Dmean＜26 Gy（Vx表示感興趣區(qū)域接受了xGy 劑量所占的百分比體積）。

1.4 計(jì)劃比較與統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)于全肺的V5、V10、V20、V30和Dmean，通過(guò)計(jì)劃DV、DV_a0.1、DV_a1、DV_a3 和DV_mean 進(jìn)行多重比較。對(duì)于心臟的V30、V40和Dmean和靶區(qū)PGtv 的CI和HI，通過(guò)計(jì)劃DV、DV_a1、DV_a3 和DV_mean 進(jìn)行多重比較。對(duì)于脊髓的Dmax，通過(guò)計(jì)劃DV、DV_a1、DV_a40 進(jìn)行多重比較。利用SPSS 24.0 采用多相關(guān)樣本非參數(shù)弗里德曼（Friedman）檢驗(yàn)比較計(jì)劃組間的差異。如果計(jì)劃組間存在顯著差異，則再次使用FriedmanM檢驗(yàn)來(lái)對(duì)計(jì)劃組中的計(jì)劃進(jìn)行成對(duì)比較。計(jì)量資料以M[P25，P75]表示，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)CI和HI比較

計(jì) 劃 DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean 的靶區(qū) CI和 HI 參數(shù)及各計(jì)劃間 HI 的成對(duì)比較結(jié)果如表1 所示。

表1 計(jì)劃DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean的靶區(qū)CI和HI比較{M[P25，P75]}

從表1 可以看出，DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean的靶區(qū)CI 差異不顯著（P=0.781），靶區(qū)HI 有顯著性差異（P＜0.001），經(jīng)多重成對(duì)比較發(fā)現(xiàn)DV 和DV_a1、DV_a1和DV_mean、DV_mean 和DV_a3 之間差異都沒有顯著性（P分別為0.082，0.082，1.000）。DV 和DV_mean 之間、DV 和DV_a3 之間、DV_a1 和DV_a3 之間差異都具有顯著性，P值均＜0.05。

2.2 危及器官的劑量學(xué)比較

1 例患者的不同計(jì)劃間同一層面CT 的等劑量曲線分布如圖1 所示，白色、橙色、紫色、黃色線、粉紅色、淡綠色、紅色分別表示500、1000、2000、3000、5000、6600、7260 cGy 等劑量線。圖1a～e 分別表示計(jì)劃DV、DV_a0.1、DV_a3、DV_mean、DV_a1。從圖中可以看出，對(duì)于500 cGy 等劑量線，計(jì)劃DV_a0.1 包饒的范圍最小，對(duì)于3000 cGy 等劑量線，計(jì)劃DV_a3 包饒的范圍最小，對(duì)于5000 cGy 和6600 cGy 等劑量線，DV_a3 相對(duì)其他計(jì)劃內(nèi)縮。表明參數(shù)a=0.1 時(shí)可以有效降低危及器官低劑量如500 cGy 照射范圍，參數(shù)a=3 時(shí)可以降低危及器官高劑量如3000 cGy 照射范圍。不同計(jì)劃間的全肺、心臟的劑量如表2～3 所示。

圖1 1例患者的不同計(jì)劃間同一層面CT的等劑量曲線分布

表2 不同計(jì)劃的心臟和全肺的劑量分布{M[P25，P75]}

表3 計(jì)劃DV、DV_a0.1、DV_a1、DV_a3、DV_mean對(duì)全肺和心臟劑量成對(duì)比較

2.2.1 全肺

對(duì)于V5，計(jì)劃DV_a0.1 比DV、DV_mean、DV_a3都顯著降低（P＜0.05），與DV_a1 比較無(wú)顯著性差異（P=0.073），但也較DV_a1 更低。對(duì)于V20，DV_a3 和DV_a1、DV_a3 和DV_mean、DV_a1 和DV_mean 之間差異不顯著（P值分別為1.000、1.000、1.000），但都比DV 和DV_a0.1 顯著降低（P＜0.05）。對(duì)于V30，DV_a3比DV_a1、DV_mean、DV、DV_a0.1 顯著降低（P＜0.05）；對(duì)于平均劑量Dmean，DV_a1 與DV_mean 沒有顯著性差異（P=0.189），但DV_a1 比DV_mean 低。

2.2.2 心臟

對(duì)于V30，DV 與DV_a1、DV 與DV_mean、DV_a1與DV_mean 之間沒有顯著性差異（P=0.792、0.331、1.000）；DV_a3 比DV 顯著降低（P=0.001），與DV_a1、DV_mean 之間沒有顯著性差異（P=0.450、0.171）。對(duì)于V40，DV_a3 比DV_a1、DV、DV_mean 都顯著降低（P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）。對(duì)于平均劑量，DV_a1 與DV_mean 無(wú)顯著性差異（P=1.000）。

2.2.3 脊髓

計(jì)劃DV、DV_a1、DV_a40 的脊髓最大劑量分別為3195.1[2987.3，3752.5]、2779.0[2551.3，3242.4]、2690.0[2453.3，3119.5] Gy，且組間比較具有顯著性差異（P＜0.001），DV 與DV_a1、DV_a1 與DV_a40、DV與DV_a40 之間均有顯著性差異（P=0.014、P=0.014、P＜0.001）。其中DV_a40 降低最顯著（P＜0.05）。

3 討論

2022 年2 月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示中國(guó)2016 年新增癌癥病例406.4 萬(wàn)，其中食管癌新增25.3 萬(wàn)，排在第六位[11]。Martini 等[12]證實(shí)了采用VMAT 技術(shù)治療鱗狀細(xì)胞型和腺型食管癌的可行性，表明VMAT 技術(shù)在靶區(qū)覆蓋和正常組織保護(hù)方面具有溫和的毒性特征和穩(wěn)健的劑量學(xué)結(jié)果。本文以DV 計(jì)劃為基礎(chǔ)，然后在優(yōu)化中給危及器官添加upper gEUD 目標(biāo)函數(shù)，將優(yōu)化劑量目標(biāo)設(shè)置為DV 計(jì)劃顯示的實(shí)際劑量的0.8 倍，優(yōu)化權(quán)重設(shè)置與DV 相同，研究不同參數(shù)a值對(duì)食管癌容積調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃劑量分布產(chǎn)生的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean計(jì)劃在靶區(qū)CI 的差異沒有顯著性（P=0.781＞0.05），但在HI 方面DV 比DV_a3、DV_mean 都要好（P＜0.001），與DV_a1 差異雖不顯著（P=0.082），但也較DV_a1 更好；DV_a3 在所有計(jì)劃中表現(xiàn)最差。心臟和肺毒性在食管癌放射治療中非常重要，這些晚期毒性甚至可能是致命的。因此，食管癌放療中對(duì)心臟和肺的保護(hù)顯得尤其重要。Asakura 等[13]指出在食管癌放射治療中，雙肺的V20＞37% 是一個(gè)容易導(dǎo)致發(fā)生放射性肺炎的危險(xiǎn)因素。Tucker 等[14]報(bào)道在食管癌放療中雙肺的V5和平均劑量是放射性肺炎的危險(xiǎn)因素。Tonison 等[15]的數(shù)據(jù)表明，在接受調(diào)強(qiáng)放療的食管癌患者中，放化療后出現(xiàn)癥狀性放射性肺炎的發(fā)生率較低。然而，應(yīng)努力保持雙肺V20低于23%，尤其對(duì)已有肺部疾病的患者應(yīng)特別謹(jǐn)慎。馮勤付等[16]指出為了保護(hù)肺功能，評(píng)價(jià)放療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)遵循寧愿小體積肺高劑量，不要大體積低劑量肺照射的原則，即使?fàn)奚恍┻m形度，也要做到肺照射體積每1%之爭(zhēng)，而且把目前使用的肺劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）參數(shù)只作為不可逾越和須遠(yuǎn)離的警戒線。本次研究發(fā)現(xiàn)DV_a0.1 在雙肺V5相對(duì)于DV、DV_mean、DV_a3 都顯著降低（P＜0.05），與DV_a1 差異雖然沒有顯著性（P=0.073），但結(jié)果顯示較DV_a1 降低。所以如果想降低肺的V5，可以設(shè)置gEUD 的優(yōu)化參數(shù)a=0.1。對(duì)于肺V20，DV_a3、DV_a1、DV_mean 兩兩之間差異沒有顯著性，但三者都比計(jì)劃DV_a0.1 和DV 顯著降低。對(duì)于肺V30，DV_a3 比其他計(jì)劃都顯著降低（P＜0.05），對(duì)于肺的平均劑量，計(jì)劃DV 最高，計(jì)劃DV_a1 最低，雖然DV_a1 與DV_mean 在肺平均劑量上沒有顯著性差異。但實(shí)際DV_a1 的肺平均劑量比DV_mean 要低。要想減少雙肺的低劑量受照射體積如V5，可以使用參數(shù)a=0.1，要想降低V20，可以使用a=1 或a=3，要想降低V30，可以使用a=3，此時(shí)計(jì)劃的靶區(qū)HI 會(huì)顯著變差。想降低平均劑量，使用a=1。Wei 等[17]指出食管癌放化療后心臟的V30＜46%和Dmean＜26 Gy 與心臟積液潴留有關(guān)。Ogino 等[18]研究發(fā)現(xiàn)心包積液的發(fā)生與心臟和心包的大范圍輻射劑量有關(guān)，同時(shí)放化療的食管癌患者為了避免癥狀性的心包積液應(yīng)使心包的V50≤17%。Pao 等[19]證明，V30＞33%和Dmean＞20 Gy 與食管癌調(diào)強(qiáng)放療中所有級(jí)別的心包積液顯著相關(guān)。在他們的研究中，V30＞65%和V40＞55%是3 級(jí)或以上心包積液的重要預(yù)測(cè)因素。Vo?mik 等[20]指出現(xiàn)代放射治療技術(shù)的使用如VMAT，質(zhì)子和碳離子放療技術(shù)的使用有望降低心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。而本次研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于心臟的V30，DV_a3最低，但與DV_a1、DV_mean 無(wú)顯著性差異（P=0.171和P=0.450），DV 最高。計(jì)劃DV_a3 相對(duì)于DV、DV_a1、DV_mean 可顯著降低心臟的V40（P＜0.001），而DV、DV_a1、DV_mean 三者互相之間對(duì)于心臟V40沒有顯著的差異（P＜0.05）。DV_a1 與DV_mean 在心臟的平均劑量雖沒有顯著性差異（P＞0.05），但DV_a1要比DV_mean 低。放射治療中脊髓的最大劑量應(yīng)控制在45 Gy 以下[21]，這樣可以有效降低如疼痛、感覺異常、感覺缺陷等脊髓病的發(fā)生。本次研究發(fā)現(xiàn)給脊髓添加a=40 的優(yōu)化目標(biāo)相比于a=20 或單單使用劑量體積目標(biāo)優(yōu)化可以使其的最大受照射劑量大大降低（P＜0.001）。臨床上應(yīng)根據(jù)DVH 曲線的形狀、靶區(qū)幾何以及靶區(qū)和危及器官的相互位置來(lái)確定a值，過(guò)大的a值可能降低靶區(qū)覆蓋率。

綜上所述，在基于劑量體積目標(biāo)的基礎(chǔ)上添加gEUD 優(yōu)化目標(biāo)可以在保證靶區(qū)覆蓋的同時(shí)顯著降低危及器官受照射劑量。gEUD 優(yōu)化目標(biāo)參數(shù)a的不同取值可以實(shí)現(xiàn)不同程度的危及器官保護(hù)，理論上gEUD 優(yōu)化目標(biāo)參數(shù)a=1 時(shí)與利用劑量體積目標(biāo)添加平均劑量函數(shù)優(yōu)化相同。本次研究發(fā)現(xiàn)兩者在降低危及器官的平均劑量時(shí)雖沒有顯著性差異，但使用a=1 的目標(biāo)優(yōu)化往往比添加平均劑量函數(shù)優(yōu)化更能降低器官的平均劑量。在優(yōu)化中同時(shí)添加不同的a值能否同時(shí)降低不同大小劑量的體積仍有待研究，不同的a值對(duì)正常組織并發(fā)癥發(fā)生概率也有待進(jìn)一步研究。