潛在抗肝纖維化藥物與靶點相關信號通路研究進展

周 鑫， 王 智， 何雪茹， 付裕豪， 荀雪姣， 李 穎， 董占軍

1 河北醫科大學研究生學院， 石家莊 050017； 2 河北省人民醫院藥學部， 石家莊 050057

肝纖維化是由非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、過度飲酒和金屬中毒等引起的慢性肝損傷的傷口愈合的過程。不加干預的肝纖維化將會進展為肝硬化、肝癌，最終導致死亡［1］。全球約75%的肝癌發生在亞洲，僅我國就承擔了全球50%的肝癌負擔［2］。大量研究［3］表明，肝纖維化是可控的，甚至是可逆的。因此，及早地干預肝纖維化將極大地減輕我國的社會負擔和醫療壓力，延緩、逆轉肝纖維化已成為治療慢性肝炎的關鍵選擇。細胞外基質（ECM）在肝臟內的過度沉積是肝纖維化的一個標志特征，作為其主要貢獻者的肝星狀細胞（HSC）在肝纖維化進行性發展中有非常重要的作用。肝纖維化是一個動態的過程，HSC 的活化與其他細胞之間的作用受多種信號通路之間復雜的相互作用影響［4］。同時，細胞的自噬與凋亡在HSC 的活化中也有多方面的影響。本文介紹了多條信號通路在肝纖維化進程中的影響并綜述了非編碼RNA 在肝纖維化進程中的不同作用，以期發現抗肝纖維化相關潛在候選目標與新的治療靶點，為延緩、逆轉肝纖維化提供新的思路。

1 肝纖維化相關信號通路

1.1 TGF-β介導的信號通路 TGF-β是一種多功能細胞因子，調節巨噬細胞、未成熟造血細胞和樹突狀細胞等多種細胞的增殖、分化、凋亡、黏附和遷移。TGF-β通過經典（基于SMAD）和非經典（非基于SMAD）信號通路表達信號響應。TGF-β激活下游介質，進一步激活幾種細胞內信號通路以調節各種細胞功能。

1.1.1 TGF-β1/SMAD 信號通路與相關活性成分及藥物 TGF-β1 通過激活下游底物（包括SMAD2 和SMAD3）發揮其生物學作用，同時受到SMAD7表達的負反饋調節［5］。在肝纖維狀態下，SMAD2和SMAD3表達增加起正向調節作用，而SMAD7表達下降進行負調節。TGF-β/SMAD的信號傳導起始于一個異源傳導復合物，當TGF-β1與TGF-β受體Ⅱ（TGFβRⅡ）相互作用時，異源傳導復合物被激活，誘導TGF-βRⅡ對TGFβRⅠ進行磷酸化，接著磷酸化TGFβRⅠ反過來磷酸化細胞質介質中的SMAD2/SMAD3，并且與SMAD4 形成異源三聚體復合物，逐漸向細胞核內轉移，識別結合序列發揮轉錄因子作用［6］。

柚木具有抗炎保肝解熱鎮痛作用。柚木葉取物以劑量依賴性降低Ⅰ型α1 膠原鏈（COL1A1）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、血小板衍生生長因子和組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）的基因表達，升高基質金屬蛋白酶3（MMP3）的表達。同時柚木提取物在mRNA水平上呈劑量和時間依賴性，在蛋白水平上呈劑量依賴性，顯著下調TGF-β1 和SMAD2 表達，上調SMAD7表達，通過調節TGF-β1/SMAD2 通路和上調MMP3/TIMP1 比值逆轉肝纖維化［7］。芝麻酚是一種從芝麻中分離出的脂溶性木酚素類化合物，被證明對硫代乙酰胺（TAA）誘導的肝纖維化大鼠具有保護作用。芝麻酚以劑量依賴性方式顯著降低TGF-β1、SMAD3、磷酸化的SMAD3（p-SMAD3）和α-SMA mRNA的表達和蛋白質濃度，上調SMAD7 mRNA 的表達，同時以濃度依賴性方式顯著降低溶血磷脂酸受體1（LPAR1），LPAR3和結締組織生長因子mRNA 的表達，通過抑制TGF-β1/SMAD3 信號通路和下調LPAR1/3 的表達發揮抗肝纖維化作用［8］。阿司匹林在體內外以劑量依賴性方式下調α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白、TGF-β1、p-SMAD2/3 的蛋白質表達水平和α-SMA、COL1A1、TGF-β1 mRNA 水平，通過抑制TGF-β1/SMAD 信號減輕肝纖維化［9］。檸檬素通過上調SMAD7，減少SMAD2/3 的c 端磷酸化（p-SMAD2/3c）和核轉位，抑制TGF-β/SMAD 信號通路來減輕肝細胞EMT 和HSC 活化，從而抑制四氯化碳（CCl4）誘導的小鼠肝纖維化［10］。

1.1.2 TGF-β1/其他信號通路與相關活性成分及藥物 除規范的TGF-β1/SMAD 信號通路外，還存在由其他信號通路介導的TGF-β信號傳導。例如，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括細胞外信號調節激酶、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38 MAPK，以及NF-κB抑制劑（IκB）激酶（IKK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）和Rho 家 族GTPases，這 些 受 體 激 活 的 非SMAD 轉導器以獨立或與SMAD 聯合的方式介導信號反應，并匯聚到SMAD上以控制SMAD活動［11］。

咖啡因阻斷了磷酸化的ERK、JNK、p38 和pSMAD3L 蛋白水平的顯著增加，通過阻斷MAPK 和TGF-β/SMAD3 信號通路，減輕實驗性非酒精性脂肪性肝炎和TAA 誘導的肝纖維化進展［12］。米糠油（RBO）富含多種生物活性植物化學物質，具有降低膽固醇、抗炎抗氧化活性等作用。RBO 顯著下調NF-κβ 信號通路，進而抑制一些炎癥介質的表達，包括環氧化酶2、IL-1β和TNF-α。RBO通過抑制TGF-β1、α-SMA、Ⅰ型膠原、羥脯氨酸、結締組織生長因子和黏著斑激酶（FAK）的生物學作用，通過抑制HSC 活化和調節TGF-β1 和FAK信號轉導之間的相互作用來減少肝纖維化［13］。五味子酯甲具有抗氧化抗炎抗細胞凋亡和心肌保護等多種藥理活性，降低了磷酸化的TGF-β-活化激酶1（p-TAK1）/TAK1、p-JNK/JNK、p-p38/p38、p-IκB/IκB 和NF-κB p65 蛋白表達水平，不同程度上抑制了α-SMA 和COL1A1 mRNA的表達，通過TGF-β1介導的TAK1/MAPK和NF-κB通路的激活，在體內外改善肝纖維化［14］。

1.2 Wnt/β-catenin 信號通路與相關活性成分及藥物Wnt 信號通路是一種比較保守的信號轉導通路，在調節細胞功能和生長發育方面發揮重要作用。Wnt蛋白首先與靶細胞膜上的卷曲蛋白和輔助受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6結合，從而通過蓬亂蛋白的磷酸化將胞外信號傳遞到細胞質內。然后細胞質內的蓬松蛋白通過抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的激活，阻止β-catenin 的磷酸化或降解，導致細胞質內游離的β-catenin增加。當細胞質中游離的β-catenin達到一定水平時，進入細胞核與核內淋巴細胞增強因子/轉錄T淋巴細胞因子（LEF/TCF）結合，形成β-catenin-LEF/TCF復合體，導致經典Wnt信號通路下游靶基因轉錄［15］。

漆黃素顯著抑制與β-catenin 下降和GSK-3β 水平升高相關的wnt3a基因表達。此外，漆黃素還能減緩肝組織纖維化的進程，減少α-SMA和特異性周期蛋白-D1（cyclin D1）的肝臟表達，通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路減輕TAA 誘導的大鼠肝纖維化［16］。和厚樸酚（HNK）是從廣玉蘭中提取的一種生物活性化合物，具有潛在的抗肝纖維化作用。HNK 激活了CC-3 和GSK3β，下調了HSC 中的α-SMA、Wnt3a 和β-catenin 的表達，通過激活GSK3β 和抑制Wnt3a/β-catenin 信號通路誘導細胞凋亡和抑制肝纖維化［17］。

1.3 PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路與相關活性成分及藥物 PI3K/Akt/mTOR 信號通路是癌癥的關鍵通路之一［18］。大量的研究表明PI3K/Akt/mTOR 信號通路在肝纖維化中發揮著重要作用。不同的生長因子對應不同的受體酪氨酸激酶（RTK）。首先生長因子介導的RTK 刺激PI3K 的活化。活化的PI3K 使磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）磷酸化并將其轉化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）。第二個信使PIP3 是Akt 的對接位點，而Akt 是PI3K 通路的核心介質。隨后磷脂酰肌醇依賴性激酶14 與Akt之間的相互作用，導致Akt在thr308位點上進行磷酸化［19］。磷酸化的Akt通過結節性硬化癥1/2 復合體激活下游效應蛋白mTOR，并上調各種轉錄因子，從而發揮其生物學活性作用。

多沙唑嗪是一種選擇性α1 腎上腺素能受體阻斷劑，被發現有抗肝纖維化作用。多沙唑嗪在體內外以濃度依賴性方式抑制HSC 的活化，上調PI3K/Akt/mTOR 信號通路中的p-mTOR 的表達從而抑制自噬來減弱肝纖維化［20］。富馬酸替諾福韋二吡呋酯主要用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療，通過持續顯著降低PI3K/Akt/mTOR 信號通路的磷酸化在TAA 誘導的肝纖維化模型中誘導HSC凋亡［21］。委陵菜酸是從委陵菜中提取的一種活性成分，委陵菜酸顯著降低了α-SMA、TGF-β、半胱天冬酶-3、Bax、IL-6 和TNF-α 的表達，升高了Bcl-2 和IL-10 的表達，通過抑制甘油磷脂代謝途徑以及PI3K/Akt/mTOR 和NF-κB 信號通路，緩解體內肝纖維化進展［22］。

1.4 NF-κB信號通路與相關活性成分及藥物 NF-κB信號通路是一種高度保守的進化途徑，在調節免疫和炎癥反應方面具有相當重要的作用。PI3K/Akt 可調控NF-κB 通路/轉錄因子家族，而NF-κB 通路/轉錄因子家族可調控炎癥、細胞應激、先天和適應性免疫反應，進而調控肝細胞、肝巨噬細胞和HSC 的生存、增殖、遷移和侵襲［23］。

NF-κB 包括RelA（p65）、RelB、c-Rel、p105/p50 和p100/p52五個家族成員。Rel蛋白作為成熟蛋白合成，p50 和p52 分別由前體p105 和p100 的蛋白體降解產生。這些蛋白具有保守的Rel 同源結構域，可與目標DNA 序列結合，形成homo/異二聚體，在沒有任何刺激的情況下，通過IκB 定位于細胞質。NF-κB 的活化通過不同的典型和非典型途徑都可以進行，在規范途徑中，抑制劑IκB被IKK復合物磷酸化，并受到泛素介導的蛋白酶體降解。游離的NF-κB 二聚體（主要是p50/p65 和p50/c-Rel）進入細胞核內、并激活靶基因轉錄。在非典型途徑中，NF-κB 誘導激酶被激活，隨后p100被翻譯后加工為p52 亞基，與RelB 二聚，以及核定位，從而誘導基因轉錄［24］。

二氫楊梅素是騰茶提取物中的一種天然活性物質，二氫楊梅素抑制了促凋亡蛋白Bax、半胱天冬酶-3/9（CC-3/9）、磷酸化蛋白及其上游炎癥調節因子p-IKKα/β和p-IκBα、TGF-β1 和α-SMA 的表達，促進抗凋亡蛋白Bcl-2 和Bcl-XL 的表達。通過抑制NF-κB 介導的炎癥和TGF-β1 調節PI3K/Akt 信號通路來逆轉TAA 誘導的肝纖維化［25］。甲氧基丁香酚（4-烯丙基-2，6-二甲氧基苯酚）是存在于人類飲食中的成分，被廣泛用作食品工業中的添加劑，顯著降低了Col-1、α-SMA、IL-6、TNF-α、一氧化氮合成酶和IL-8 的表達，通過NF-κB/過氧化物酶體增殖物激活受體-?和NF-κB機制減弱肝纖維化和炎癥［26］。獐牙菜被用來治療包括肝臟疾病在內的各種疾病，獐牙菜提取物顯著抑制CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型中TGF-β、α-SMA、SMAD2/3、Col1A1、NF-κB、TNF-α和IL-1β mRNA和蛋白的表達，恢復了肝組織中改變的鐵調素水平，通過抑制TGF-β/SMAD 和NF-κB信號通路減輕大鼠肝纖維化并恢復肝鐵調素水平［27］。西他列汀以其抗糖尿病活性而聞名，提高了Nrf2 及其靶基因的mRNA 表達，顯著降低了NF-κB 的水平和蛋白表達以及TNF-α 的蛋白表達，通過激活Nrf2和抑制NF-κB通路發揮抗肝纖維化作用［28］。

1.5 Hippo 信號通路與相關活性成分及藥物 Hippo途徑是一種進化保守的信號通路，在傷口愈合和免疫調節中發揮關鍵作用。河馬通路由一個信號網絡組成，這些信號最終指示轉錄調節因子YES 關聯蛋白（YAP）和PDZ結合基序轉錄共激活因子（TAZ）的功能。核YAP/TAZ 直接進行基因表達，調控細胞增殖和存活等一系列行為［29］。YAP/TAZ的消耗會阻斷TGF-β誘導的肌成纖維細胞轉化和ECM 的產生，而活化的YAP/TAZ 的異位表達會促進這些情況。YAP 與TAZ 結合直接調節TGF-β 激活的SMAD 轉錄因子，為促纖維化信號傳導串擾提供了一種機制。

白藜蘆醇是一種存在于葡萄花生等作物中的生物活性成分，已被證明通過多種信號通路發揮抗肝纖維化作用。白藜蘆醇顯著降低了YAP和TAZ的mRNA和蛋白水平，增強Bax 蛋白表達并降低Bcl-2 蛋白表達，部分通過Hippo通路抑制HSC活化［30］。N-乙酰-L-色氨酸（L-NAT）是N-乙酰色氨酸（NAT）的三種異構體之一，以往研究發現其具有神經保護抗炎保肝等作用。L-NAT 顯著降低α-SMA、Ⅰ膠原、TGF-β1、p-SMAD2/3、MMP9 和Bax 蛋白水平的表達。增加Bcl-2 和YAP1 的蛋白表達，通過調控TGF-β1/SMAD 和Hippo/YAP1 信號抑制CCl4誘導的肝纖維化［31］。

1.6 MAPK 信號通路與相關活性成分及藥物MAPK 途徑是最保守的信號轉導途徑之一，在細胞增殖、分化、死亡和胚胎發生中具有關鍵功能。MAPK信號傳導由三種基于激酶的反應組成，通過這些反應，由絲裂原激活的蛋白激酶激酶（MAPKK 或MEK）催化的上游激酶反應激活，而上游激酶反應又被另一種稱為MAPKKK（MAPKK 激酶）或Raf（以快速加速纖維肉瘤命名）的上游激酶磷酸化［32］。常規MAPK包括JNK、p38 MAPK 和ERK。已有研究表明MAPK 通路與肝纖維化之間有著密切關系。

香芹酚是一種單萜烯酚類的非選擇性TRPM7抑制劑，具有抗腫瘤、抗炎和抗肝纖維化作用，香芹酚顯著降低了CCl4誘導肝纖維化小鼠模型中α-SMA、Col1α1、p-ERK1/2、p-JNK1/2和p-p38的表達，通過阻斷MAPK通路發揮抗肝纖維化作用［33］。HNK是從廣玉蘭中提取的一種生物活性化合物，具有潛在的抗肝纖維化作用。HNK降低了α-SMA、COL1A1、COL3A1和SMAD2/3的表達，增加了微管相關蛋白1輕鏈3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）和p62的表達，通過抑制TGF-β1/SMAD 信號通路和激活p38 MAPK通路分別介導HSC的活化與自噬，起到抗肝纖維化作用［34］。所有肝纖維化信號通路與潛在抗肝纖維化藥物及活性成分詳見表1。

2 非編碼RNA（ncRNA）介導的肝纖維化信號通路

人類基因組中約80%的基因被主動轉錄為各種ncRNA，在多種疾病發病機制的重要途徑中起關鍵作用。ncRNA 包括長鏈RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、環狀RNA（circRNA）、小核仁氨酸（snoRNA）和Piwi相互作用的RNA（piRNA）。大量研究［35］表明，ncRNA 可以通過調節多個下游基因靶點和相關途徑的表達能力，調控肝纖維化進程（表2）。

表2 ncRNA及藥物與肝纖維化相關通路與試驗類型總結Table 2 Summary of non-coding RNAs and drug and liver fibrosis-related pathways and trial types

2.1 miRNA 介導的肝纖維化信號通路及其靶點miRNA 是長度約22 個核苷酸的內源性ncRNA，在轉錄后水平調節基因表達。外周髓鞘蛋白22（PMP22）首先從小鼠NIH3T3 成纖維細胞中分離出來，主要表達在周圍神經的髓鞘化雪旺細胞中，研究［36］表明PMP22 在CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型和TGF-β 激活的HSC 中顯著上調，miR-139-5p 通過靶向抑制PMP22 阻礙TGF-β 誘導的HSC 的激活。肽基脯氨酰異構酶C（Ppic）在骨髓中的造血祖細胞和胸腺中的T淋巴細胞前體細胞或胸腺細胞中表達，以往研究表明Ppic 在環孢素（CsA）誘導的腎損傷起重要作用。在CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型中，Ppic 敲低降低了TGF-β 誘導的小鼠HSC 活化，miR-137-3p 直接靶向并負調節Ppic 的表達調控TGF-β 引起的小鼠HSC 活化［37］。miR-497 在多種疾病過程中起到一定作用，是潛在的生物標志物與治療靶點。miR-497 可以通過靶向SMAD7 增強TGF-β/SMAD 信號通路以促進肝纖維化［38］。miR-34a-5p 靶向并負調節lncRNA CCAT2 的表達，通過TGF-β1/SMAD4 信號通路發揮抗肝纖維化作用［39］。三維人胚胎干細胞外泌體（3D-hESC-外泌體）中含有非編碼小RNA與蛋白質等其他生物分子，已被證明可以增強組織再生并調節內源性修復。3D-hESC-外泌體中的miR-6766-3p 通過抑制TGFβRII 表達來滅活SMAD 信號傳導，從而減弱HSC 活化并抑制肝纖維化［40］。miR-130b-5p 的表達在多種肝損傷模型中上調，miR-130b-5p通過AMPK/TGF-β/SMAD2/3信號通路調節SIRT4，從而促進肝纖維化［41］。含有IQ 基序的GTP 酶激活蛋白1（IQGAP1）是一種信號支架蛋白，通過促進細胞中的信號轉導來調節一系列細胞活動。研究［42］發現miR-124的表達在肝纖維化組織和TNF-α誘導的LX-2 細胞中下調，同時伴隨著IQGAP1 的上調表達，miR-124 的過表達可通過靶向IQGAP1 抑制NF-κB途徑來降低HSC 炎性細胞因子的分泌。父系表達基因3（PEG3）是一種編碼DNA結合蛋白的印記基因，是一種已知的轉錄抑制因子。miR-129-5p 可能調節纖維腺炎相關基因的表達，miR-129-5p 在CCl4誘導的大鼠模型肝纖維化組織中表達較低，PEG3 表達較高。研 究［43］表明miR-129-5p 可以通過降 低PEG3 抑制NF-κB信號通路發揮抗肝纖維化作用。

2.2 lncRNA 介導的肝纖維化信號通路及其靶點lncRNA 是一類長度大于200 個核苷酸且不具有蛋白質編碼能力的ncRNA。lncRNA-ENST00000519726（HEIM）是一種新鑒定的lncRNA。lncRNA-HEIM 的表達在HBV 感染后上調，導致TGF-β 和SMAD4 的表達增加，并進一步促進HSC 的纖維化［44］。lnc-MBI-52在體內和體外肝纖維化過程中均增加，lnc-MBI-52 可以通過抑制miR-466g表達來抑制SMAD4 表達發揮抗肝纖維化作用［45］。lnc-LFAR1 在HSC 中特異性上調，通過激活TGFβR1/SMAD2/3 和Notch 信號通路促進肝纖維化［46］。小鼠Anxa6 敲低部分在TGF-β1 刺激的HSC 中 抑 制 了TGF-β1 誘 導 的HSC 活 化 并 阻 斷 了PI3K/Akt 信號激活，小鼠Anxa6/miR-9-5p/Anxa2 軸和PI3K/Akt 通路可能參與了lncRNA ANXA2P2（mouse Anxa6）對 肝 纖 維 化 的 作 用［47］。 lncRNA-Met 與lncRNA-Nox4是兩種新型lncRNA，共表達可以通過氧化還原過程和PI3K/Akt信號通路激活HSC，增加ECM的產生，并調節肝纖維化的過程［48］。lncRNA-MIAT的表達與miR-3085-5p 水平在肝硬化患者和活化的HSC 中呈負相關，lncRNA-MIAT 至少部分通過miR-3085-5p/YAP/EMT 信 號 通 路 增 強HSC 的 活 化［49］。lncRNA-HSER 在肝細胞中特異性表達，通過C5AR1-Hippo-YAP 和Notch 信號通路分別抑制肝細胞凋亡和肝細胞上皮間質轉化［50］。

2.3 circRNA 介導的肝纖維化信號通路及其靶點circRNA 是由前體mRNA 反向剪接產生的一類內源性ncRNA。circUbe2k 在CCl4誘導的肝纖維化小鼠和TGF-β1 刺激的LX-2 細胞中表達上調，抑制其表達可以通過miR-149-5p/TGF-β2 軸抑制HSC 的活化和增殖［51］。circDIDO1 通 過 靶 向miR-141-3p 上 調 升 高PTEN 蛋白水平，降低LX2 細胞中p-AKT/AKT 的比例抑制HSC的活化［52］。

2.4 ncRNA 相關藥物與活性成分及其靶點 中藥生物堿單體川芎嗪在體內和體外上調miR-145表達并抑制TGF-β/SMAD 信號通路發揮抗肝纖維化作用［53］。達沙替尼是第二代口服多靶點RTK抑制劑，上調miR-378-3p的表達抑制Wnt-10a，下調miR-17-5p升高WiF-1和SMAD-7 的表達，通過抑制Wnt/β-catenin 和TGF-β/SMAD 通路抑制TAA 誘導的小鼠肝纖維化［54］。艾代拉里斯（Idelalisib）是首個高選擇性口服磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3K-δ）抑制劑，用于治療復發性慢性淋巴細胞白血病、復發性濾泡性淋巴瘤、復發性小淋巴細胞淋巴瘤。艾代拉里斯顯著降低了COL1和α-SMA 基因及蛋白水平的表達，通過抑制TGF-β/SMAD3信號通路的活化抑制了HSC的活化，同時艾代拉里斯上調miR-124-3p的表達抑制PI3K/AKT通路促進細胞凋亡［55］。

3 小結

肝纖維化的進展涉及HSC、肝巨噬細胞在內的多種細胞，通過多通路相互交聯作用，調節細胞活化、細胞自噬和細胞凋亡等多種形式。上文中提到的潛在活性成分及靶標大多數處于前瞻性研究階段。近年來，隨著人們對肝纖維化認識的逐步加深，已經有越來越多的藥物及活性成分發現具有抗肝纖維化的潛力，新的肝纖維化調節方式也在逐漸被發現。目前，藥物治療仍是肝纖維化的主要治療方式。ACC 抑制劑Aramchol Meglumine、THR-β 激動劑Resmetirom、小分子半乳糖凝集素-3 抑制劑Belapectin 和GB1211、脂質納米顆粒BMS-986263 等一批新藥已步入Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，相信隨著對以往機制及新發現機制的深入剖析，一定能給藥物抗肝纖維化治療提供新的助力。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：周鑫負責文獻檢索，撰寫論文；王智、何雪茹、付裕豪、荀雪姣負責資料分析；李穎、董占軍負責指導撰寫文章并最終定稿。