自制中藥組方治療圍絕經期女性潮熱的作用及對血管內皮功能的影響

聞 明,王 琳,張 云,李晶晶,李小艷

(蕪湖市第一人民醫院 婦產科,安徽 蕪湖 241000)

潮熱即陣發性發熱,可伴焦慮、心悸等不適,是圍絕經期婦女求診的主要原因[1]。發病機制考慮與卵巢功能衰退、體溫調節機能改變及交感神經活性增強有關,后者還可引起血壓波動、胰島素抵抗、血脂代謝改變及血管內皮功能障礙,進而導致心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發生[2]。目前臨床常用激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT),如替勃龍等,長期使用可增加血栓類疾病、乳腺癌、子宮內膜癌的發病風險。

中醫藥治療圍絕經期綜合征效果良好。祖國醫學認為,婦女天癸將竭,陰血虛,腎氣衰,腎乃先天之本,腎虛則病生,腎陰虛是卵巢儲備功能下降的主要病機,也是圍絕經期潮熱最重要的病機,治療卵巢儲備功能下降應從滋腎養陰、清肝寧心方面入手。我院自制中藥組方(處方組成:熟地、枸杞子、白芍、生牡蠣、鉤藤、合歡皮、黃芪、茯苓、淫羊藿等),其中熟地為壯水之主藥,可入肝經、腎經,具有養陰補血、益精填髓的功效;枸杞為肝腎真陰不足,勞乏內熱之補益要藥,可入肝經、腎經,具有滋補肝腎、益精明目的功效;合歡皮可舒肝解郁、悅心安神,牡蠣可潛陽補陰,鉤藤可清熱平肝,這三味藥均具有平肝寧心的功效;白芍具有養血調經、斂陰止汗、平抑肝陽的功效;黃芪為補益脾氣之要藥,具有補氣升陽、生津養血的功效 ;茯苓可利水滲濕、健脾寧心,將上述諸藥合用,可共奏滋補肝腎、平肝寧心之功,治療圍絕經期綜合征效果確切,安全性好,適合長期應用[3-4]。

研究表明,圍絕經期潮熱的發生與女性CVD 的發病率密切相關,而中(重)度潮熱的老年女性應用激素治療后初期冠狀動脈疾病發生風險增加,提示激素治療介導的心血管保護作用只體現在近期絕經的血管健康女性,而伴有潮熱癥狀的絕經期女性則更易發生心血管亞臨床疾病,所以,潮熱可視為 CVD 的早期預警信號,早期干預治療可大大降低圍絕經期 CVD 的發生風險。

潮熱與 CVD 相關性的主要研究熱點為血管內皮功能受損學說,血管內皮功能受損不僅是動脈粥樣硬化的始動因素,而且可作為 CVD 的獨立預測因子。國外研究提示,絕經期潮熱能增加血管炎性反應,損傷血管內皮細胞,導致動脈粥樣硬化的發展。圍絕經期血管舒縮障礙表現為潮熱癥狀,并導致血流調節能力下降,血壓可隨之升高。薈萃分析表明,高血壓是我國 CVD 人群最重要的獨立危險因素,女性圍絕經期平均收縮壓會超過男性。由此表明氧化應激會損傷血管內皮功能,導致潮熱,并增加圍絕經期女性 CVD 風險。

本研究旨在觀察替勃龍和自制中藥組方治療潮熱的臨床療效及對血管內皮功能的改善情況,為緩解圍絕經期綜合征患者潮熱癥狀提出新的治療措施和作用機制,對降低圍絕經期女性CVD的發生率具有重要的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2019年6月～2020年10月在蕪湖市第一人民醫院就診的絕經后潮熱婦女180例。根據隨機數表法分成兩組,替勃龍組90例(對照組),平均年齡(53.56±5.34)歲,平均病程(6.54±1.23)月;自制中藥組方組90例(觀察組),平均年齡(51.34±4.53)歲,平均病程(6.01±1.35)月;兩組患者在年齡及病程上差異均無統計學意義(P>0.05),均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①符合中醫診斷標準;②符合西醫診斷標準;③潮熱評分≥2分,患者常為陰虛潮熱癥狀,如午后和夜間低熱,伴臉頰發紅、盜汗、口干、手腳心發熱、疲倦失眠等;④FMD≤5.8%;⑤近1 個月內未接受過與本病相關的中西藥物治療;⑥知情同意,志愿受試者;⑦近6個月無特殊服藥史。

1.3 排除標準 ①婦科檢查有惡性腫瘤的嫌疑,子宮內膜病理改變(即子宮內膜厚度≥5 mm且子宮內膜增生或子宮內膜活檢發現癌變),卵巢病變;②乳房檢查異常;③有血栓類疾病高危因素;④原發性高血壓、低血壓、糖尿病及慢性貧血患者;⑤雙側卵巢切除,卵巢腫瘤和卵巢功能早衰者;⑥合并心、腦血管、肝、腎、甲狀腺和造血系統等嚴重原發性疾病;⑦合并精神疾病患者,在研究前6個月使用過抗精神病藥、抑郁藥者。

1.4 退出標準 ①不能堅持治療者;②觀察中出現嚴重不良反應者,如個別患者服藥后大便溏瀉,一日3、4次。③不符合納入標準,未按規定服藥,無法判定療效,或資料不全等影響療效者。

1.5 研究方法 符合納入標準的潮熱癥狀婦女,對照組口服替勃龍(華潤紫竹藥業有限公司)2.5 mg,隔日1片。觀察組采用我院自制中藥組方治療(處方組成:熟地、枸杞子、白芍、生牡蠣、鉤藤、合歡皮、黃芪、茯苓、淫羊藿等),將藥物放入適量水中進行濃煎,取200 mL藥汁口服,分早中晚3次口服。均口服12周。檢測治療前后潮熱評分、血管內皮功能相關因子ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1 及肱動脈 FMD的變化。

1.6 觀察指標 臨床潮熱癥狀Kuppermann 評分,從持續時間和程度兩方面評分,主要評估受試者前兩周的血管舒縮癥狀:無潮熱癥狀0分,輕微程度1 分(潮熱持續時間<5 min,<3次/日,不影響正常生活),中等程度2 分(潮熱持續時間<15 min,3～9次/日,僅在白天影響生活),嚴重程度3 分(潮熱持續時間≤20 min,≥10次/日,干擾白天生活和晚上睡眠),非常嚴重程度4 分(潮熱持續時間≤45 min,嚴重干擾白天生活和晚上睡眠)。

ELISA法檢測治療前后血清血管炎性因子ICAM-1、血管舒縮因子CGRP、血管炎性標記物P-selectin、血管擴張因子ET-1水平。

治療前后血管FMD值的變化情況。測量方法為充氣袖帶法,即先使用多普勒超聲測量肱動脈內徑,然后使用血壓計袖帶充氣,阻斷肱動脈血流10 min后放開,再次使用多普勒超聲測量肱動脈內徑,所得數值的差值/原肱動脈內徑×100%為FMD值。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者潮熱情況比較 兩組治療前潮熱評分差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后潮熱評分均較治療前降低(P<0.05),且觀察組評分下降幅度較對照組明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后潮熱評分比較

2.2 治療前后患者血清 ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1 的變化 兩組治療前ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1水平差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后ICAM-1、P-selectin、CGRP水平較治療前降低,ET-1升高(P<0.05);對照組治療后ICAM-1、P-selectin、CGRP水平較治療前降低(P<0.05),ET-1水平治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組比較,ICAM-1、CGRP水平下降幅度及ET-1水平上升幅度均增高(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后ICAM-1、P-selectin、CGRP、ET-1的水平 pg/mL

2.3 治療前后患者肱動脈 FMD的變化 兩組治療前FMD水平差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后FMD水平分別較治療前升高(P<0.05),但兩組FMD水平上升幅度差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后肱動脈FMD水平

3 討論

潮熱是圍絕經期女性最困擾的癥狀之一,嚴重者影響其身心健康。激素替代治療可暫時緩解癥狀,但停藥后復發率高,長期使用亦有健康隱患。我國傳統醫藥治療潮熱效果突出,但缺乏對療效機制的深層次研究[5]。

本研究選擇了180例絕經綜合征潮熱患者,發現自制中藥組方療效確切、安全性好,效果優于替勃龍,且可有效改善肱動脈FMD水平?；谘軆绕すδ芘c潮熱的相關性,推測自制中藥組方通過改善血管內皮功能來緩解潮熱癥狀。

研究發現,中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞在黏附血管內皮的過程中,血管炎性因子ICAM-1的參與不可或缺,而ICAM-1對于白細胞向炎癥區移行的病理進展和淋巴細胞歸巢及再循環同樣也起重要作用[6]。P-selectin的高表達可推動內皮細胞黏附,最終啟動炎癥反應、損傷血管內皮并形成血栓[7]。ICAM-1作為黏附分子,積極介導了中性粒細胞對血管內皮的損傷,而損傷又加速了血小板與內皮細胞黏附,進而激活P-selectin釋放入血,與活化的白細胞、內皮細胞結合,引起炎癥介質釋放,增強炎癥反應,導致內皮損傷[8]。潮熱時,P-selectin和ICAM-1的水平可明顯上調,自制中藥組方能顯著降低兩者的血清水平,抑制炎癥反應,保護機體的血管內皮功能且其作用明顯強于替勃龍。

CGRP和ET-1是人體最常見的內源性舒、縮血管因子[9-10]。生理狀態兩者協同作用,使人體的血管形態保持相對平衡。推測CGRP可直接介導潮熱的發生[11],CGRP和ET-1比例失調是圍絕經期潮熱的病因之一,且與潮熱程度成正比。本研究發現,潮熱時CGRP水平上調,ET-1下調,兩者比例失調,血管舒張,自制中藥組方可顯著降低CGRP,上調ET-1,恢復正常比例,改善潮熱。

本研究通過對比替勃龍和自制中藥組方對圍絕經期女性潮熱的療效及對肱動脈FMD和血管內皮調節因子的改善情況,發現兩者均可改善肱動脈FMD值且降低ICAM-1、P-selectin、CGRP水平,升高ET-1水平,但自制中藥組方療效更好,在ICAM-1、CGRP和ET-1水平的調控上亦較替勃龍更明顯,可能是其能更好地改善血管內皮功能、緩解潮熱癥狀。本研究為緩解絕經綜合征患者潮熱癥狀提出新的中醫藥治療措施和作用機制,對降低絕經后女性CVD的發生率具有重要價值,值得臨床推廣。