睡眠障礙性疾病與干眼癥的關系研究進展

孫 雷 鄒吉林

1.山東省臨沂市人民醫院眼科，山東臨沂 276000；2.臨沂大學教育學院心理學系，山東臨沂 276000

睡眠是人類的一種生活方式，約占人類生命的1/3。睡眠障礙性疾病是指影響睡眠質量的多種疾病，主要包括失眠、晝夜節律紊亂和睡眠呼吸障礙等[1]。睡眠障礙性疾病可能會導致維持良好健康所必需的生理系統的破壞。干眼癥（dry eye disease，DED）是一種多因素的眼表慢性疾病，常表現為眼部不適、疼痛、灼燒、異物感、炎癥、光敏性、視覺障礙等癥狀，甚至可能導致視力喪失[2]。DED通過治療的直接成本和工作中生產力損失的間接成本給患者和社會造成了沉重的經濟負擔[3]。近年來，越來越多的研究證實睡眠障礙性疾病與DED之間關系密切，呈顯著正相關，本文旨在分析睡眠障礙與DED之間關系的發生機制，并為該領域今后的研究探索方向提供新的思路。

1 睡眠障礙性疾病對干眼的影響機制

1.1 瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）

MGD的特點是瞼板腺終末導管的阻塞和腺體分泌的改變。MGD是導致蒸發性DED的主要原因。研究顯示某些側臥睡眠的患者表現出顯著的MGD，并提出這可能是由于睡眠時眼瞼翻轉使眼球直接與被褥、手或指關節接觸，從而損傷眼瞼和角膜，最終導致DED和MGD，所以仰臥位睡眠可能會利于患者疾病的改善[4]。另一項研究發現[5]，睡眠質量差的DED患者瞼板腺萎縮脫落程度較重，尤其與使用睡眠藥物、習慣性睡眠效率差和睡眠障礙有關。這些發現提示臨床醫生工作中應該注意DED患者的睡眠質量及體位，并進一步研究來確定這種關聯的方向性，為患者建立適當的治療策略。但到目前為止，關于睡眠障礙如何導致MGD的研究相對較少，今后應設計大樣本的前瞻性研究進一步證實。

1.2 淚膜破裂時間（tear fluid break up time，TBUT）縮短及淚液分泌減少

睡眠不良的DED患者的TBUT較短，Schirmer Ⅰ試驗得分較低，表明睡眠質量可能影響淚膜穩定性和淚液分泌，而且睡眠可能通過減少水液層而不是脂質層來影響TBUT[6]。淚液分泌受副交感神經和交感神經的支配，而睡眠減少會降低副交感神經張力。一項以小鼠為載體的研究[7]也發現，睡眠剝奪增加了角膜上皮細胞損傷，減少了淚液分泌，并誘導了角膜上皮的鱗狀化生。還有研究發現干眼患者睡醒后淚河高度明顯升高，并且在睜眼后10 min內持續升高[8]。以上研究表明睡眠有助于淚液分泌恢復，神經支配機制可能發揮重要作用。

1.3 淚液滲透壓升高

淚液滲透壓是診斷DED的一種公認的指標。研究顯示睡眠剝奪可誘導淚液高滲，觸發眼表疾病的發展，可加重眼表疾病患者的癥狀和體征[9]。晨起時淚液滲透壓是全天最低點，良好的睡眠可降低淚液滲透壓，而睡眠質量下降可以導致淚液滲透壓升高和淚膜異常，同時高滲透壓不僅能直接損傷眼表上皮細胞，還能刺激角膜感覺神經末梢，導致眼部不適[9-10]。但睡眠障礙導致淚液滲透壓升高的確切機制尚不清楚，需要繼續研究。

1.4 淚液成分改變

睡眠期間眼淚成分有變化，其組成與其他時間的不同。SIgA占反射性分泌淚液的2%，而在閉眼淚液則高達58%。基礎性分泌淚液和反射性分泌的淚液中溶血酶、乳鐵蛋白和脂質載體蛋白水平占總蛋白的85%～88%，而閉眼淚液中溶血酶水平不到30%。閉眼幾個小時后，大量活化的中性粒細胞在淚液中積累，它們的脫顆粒釋放出多種蛋白酶，包括彈性蛋白酶、金屬蛋白酶9和尿激酶。同時，閉眼淚液包含了補體激活經典通路和旁路通路所需的各種補體成分，包括補體C3、因子B、C4和C9[11]。DED癥狀的緩解可能與睡眠期間眼淚成分的變化有關，因此進一步分析眼淚成分的日變化可能是將來的一個研究方向。

1.5 雄激素水平降低

睡眠剝奪會影響與DED相關的激素，如雄激素。在老鼠和人類的雄性動物中，睡眠剝奪會降低雄激素水平[12]，這被認為會顯著影響淚腺的結構和功能，減少淚液分泌[13]。一項研究報道[14]，血清雄激素水平與DED高度相關。雄激素可以促進淚腺和瞼板腺的功能，而低雄激素水平則可能導致淚液蒸發過多[15]。可以看出，雄激素主要通過干預淚腺分泌導致DED，但其作用機制有待進一步研究。

1.6 胰島素抵抗

胰島素抵抗導致DED的機制可能與淚腺退化、淚液分泌減少、氧化應激增加和促炎細胞因子表達增加有關[16]。研究顯示慢性睡眠剝奪會導致胰島素抵抗[17]。DED的患病率顯示出隨著年齡的增長而增加的趨勢，而胰島素抵抗也可能會隨著年齡的增長而增加[18]。目前認為，胰島素抵抗是代謝綜合征及2型糖尿病等疾病共同的病理生理機制，因此DED可能與此類疾病合并存在，今后應注重研究DED與它們之間的關系及作用機制。

1.7 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitaryadrenal axi，HPA軸）激活

長期失眠癥患者處于慢性壓力狀態，它通過激活杏仁核，從而激活HPA軸，表現為促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質醇的增加[19]。促腎上腺皮質激素和皮質醇可能在DED的發生發展中起作用。促腎上腺皮質激素的表達可能與DED相關，臨床上促腎上腺皮質激素不敏感綜合征可能表現為無淚癥狀[20]，但促腎上腺皮質激素合成對淚液的影響以及淚液產生減少的機制有待進一步研究。高濃度的皮質醇會增加血液中腎上腺素的濃度，發揮利尿作用，從而導致機體脫水和淚液分泌減少，這一現象可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活有關[21]，但尚需進一步研究來證實。另外，上述研究提示能發揮利尿作用的藥物是否容易導致DED也是一個可能的研究方向。

1.8 甲狀腺激素降低

快速眼動睡眠剝奪可導致大鼠血液中的甲狀腺激素水平降低[22]。研究[23]顯示甲狀腺激素核受體廣泛分布于淚腺和眼表上皮細胞。甲狀腺激素水平的降低可導致淚腺萎縮、角膜化生和淚液容量的減少。甲狀腺激素缺乏也可能導致高膽固醇血癥和皮脂腺的脂質分泌減少，從而影響瞼板腺的功能，導致DED[24]。但睡眠不足如何通過降低甲狀腺激素水平導致DED尚不完全清楚，需要進一步研究。

2 干眼對睡眠障礙性疾病的影響機制

2.1 5-羥色胺

5-羥色胺是一種神經遞質，目前已知其參與痛覺感受器的致敏化過程，存在于人類的眼淚中。與淚液分泌正常的DED患者相比，有癥狀的缺水型DED患者的淚液中5-羥色胺水平較高[25]。研究發現5-羥色胺與睡眠晝夜節律偏好的調節密切相關[26]。但尚需進一步研究來證實5-羥色胺在DED與睡眠節律之間的關系中發揮作用。

2.2 眼痛等癥狀

在一項橫斷面研究中[27]，將DED患者分為高眼疼痛組和低眼疼痛組，發現高眼痛患者有更嚴重的睡眠障礙。Ayaki等[28]認為由DED引起的眼痛會干擾睡眠，進而導致睡眠障礙。還有研究顯示短睡眠時間組（5 h/d）和嚴重睡眠中斷組（≤4 h/d）的DED的患病率分別是最佳睡眠組（6～8 h/d）的1.20倍和1.29倍，這可能是由于睡眠中閉眼不全導致的疼痛和亮度刺激所致[29]。但關于其他DED癥狀如干澀、異物感等是否會導致睡眠障礙的研究并不多，有待進一步完善。

2.3 心理障礙

眾所周知，積極和消極的情感狀態與身體健康密切相關，如抑郁癥與睡眠障礙密切相關。研究發現DED患者的抑郁和焦慮的患病率高于對照組，而且抑郁癥的患病率和嚴重程度在原發性干燥綜合征患者中較高[30]。另一項在>20歲韓國患者的DED癥狀與心理健康相關因素之間的相關性的研究發現有DED癥狀的受試者更有可能經歷短睡眠時間（≤5 h/晚）、心理壓力感知和抑郁情緒史[31]。但關于DED、心理障礙及睡眠障礙之間相互關系的確切作用機制尚不明確，有待進一步研究。

3 總結

睡眠障礙性疾病在DED患者中較常見，反之亦然，其病因復雜，受多種因素的影響。睡眠障礙性疾病可以損傷瞼板腺，減少淚液分泌，改變淚液成分及滲透壓，甚至可以擾亂內分泌及激素水平，最終導致DED。而DED由眼表的不適癥狀本身可以直接導致睡眠障礙，或通過DED引起的心理障礙間接導致睡眠障礙。睡眠障礙性疾病和DED的一系列癥狀嚴重影響著患者的生活質量，并構成了嚴重的經濟負擔。然而，臨床工作中，眼科醫生經常忽視對患者睡眠情況的詢問。因此建議眼科醫生應主動了解DED患者尤其是治療效果欠佳患者的睡眠狀況及相關用藥情況，根據病情，必要時將患者轉診給睡眠專家，對患者進行多學科會診，改善預后，提高就診滿意度。

綜上所述，睡眠障礙性疾病與DED的發生率和嚴重程度相關，反之，DED與睡眠障礙也顯著相關，需要進一步的前瞻性研究來確定這種關聯的方向性及其機制，以及睡眠衛生干預是否可以緩解DED，同樣，強化DED緩解策略是否可以改善睡眠質量。