RDW對重癥監護病房心力衰竭患者院內死亡的預測價值
--基于MIMIC-Ⅲ數據庫的回顧性研究

段 勇 王 勇 張育民 曾海濤 劉 擎

（1.長沙市第三醫院心血管內科，湖南 長沙 410000；2.廣東省中醫院 廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東 廣州 510120）

心力衰竭（heart failure，HF）是由心功能紊亂引起的綜合征，為心臟疾病的終末期，也是心血管疾病患者發病和死亡的主要原因。合并晚期器官功能障礙或其他嚴重并發癥的HF患者一般需要立即送入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。據報道，美國有10%～51%的HF住院患者被送入ICU[1]，在ICU接受治療的HF患者院內死亡率為10.6%[2]。

紅細胞體積分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）可反映紅細胞體積的異質性程度，最初用于貧血的鑒別診斷。高RDW是慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心腦血管疾病的預后標志物[3-5]，也是急、慢性HF患者預后的獨立預測因子[6-8]。然而，RDW與ICU中HF患者院內死亡關系的研究很少。本研究擬通過提取MIMIC-Ⅲ數據庫中HF患者的相關數據，探討RDW對ICU中HF患者院內死亡的預測價值。希望為HF重癥患者提供相關的循證醫學證據。

1 材料和方法

1.1 數據來源

本研究數據來自美國麻省理工學院與貝斯以色列女執事醫療中心聯合研發的重癥監護醫學信息數據庫（The Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC-Ⅲ 1.4 版）。MIMIC-Ⅲ是一個真實世界的臨床數據庫，包含2001-2012年貝斯以色列女執事醫療中心60 000余例重癥病例相關數據，包括人口統計、入院記錄、國際疾病分類第9版（international classification of diseases，ICD-9）診斷、實驗室檢查、藥物、手術、液體平衡、出院總結、床邊生命體征測量、護理人員記錄、放射學報告和生存數據。

1.2 研究對象和方法

從MIMIC-Ⅲ數據庫中篩選出年齡≥18歲的HF患者，排除ICU住院記錄和RDW、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）數據缺失的患者。共納入1 177例HF病例作為研究對象。本研究采用回顧性觀察性隊列研究方法。患者篩選流程見圖1。

圖1 研究對象納排流程圖

1.3 數據提取

基于相關研究[6，9]結果和臨床相關性，本研究提取以下數據：人口特征（入院時的年齡、性別、種族、體重和身高）、生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、共病（高血壓、心房顫動、缺血性心臟病、糖尿病、抑郁癥、缺鐵性貧血、高脂血癥、慢性腎臟病和慢性阻塞性肺疾病）、實驗室變量（紅細胞、RDW、血小板計數、白細胞、凝血酶原時間、NTproBNP、血清肌酐、血清尿素氮、血清總膽紅素、血糖、血鉀、血鈉和乳酸）、LVEF、評分系統[序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、Elixhauser共病指數（Elixhauser comorbidity index，ECI）評分]和呼吸機使用、血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素和米力農）使用情況。人口學特征、生命體征和實驗室變量為入住ICU 24 h內的結果，對于具有多個測量值的變量，計算其平均值。本研究的主要臨床結局是院內死亡，出院時的生命狀態定義為幸存者和非幸存者。計算所有HF患者院內死亡率評分（GWTG-HF）。

1.4 缺失數據處理

數據缺失的變量在MIMIC-Ⅲ中很常見，但排除數據不完整的患者可能會使研究結果產生偏差，本研究用插補的方法對數據進行處理，所有篩查變量的缺失值均＜25%。對于正態分布的連續變量，用平均值替換缺失值；對于偏態分布的連續變量，用中間值替換缺失值。本研究中的二分類變量均無缺失數據。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0和R.3.6.1軟件進行數據分析。分類變量用率表示，比較采用χ2檢驗；正態分布的連續變量以±s表示，比較采用t檢驗；非正態分布的連續變量以中位數（M）[四分位數（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney檢驗。RDW分組的最佳臨界值由受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的約登指數確定。采用凈重新分類指數（net reclassification index，NRI）評估RDW是否能為GWTG-HF評分提供額外的預測信息。采用Logistic回歸分析評價ICU中HF患者院內死亡的影響因素。為了避免多個協變量之間的共線性，未將SOFA評分、GWTG-HF和ECI評分中的一些變量，如年齡、慢性阻塞性肺疾病、收縮壓、血鈉、血清尿素氮、總膽紅素，納入多因素回歸分析。以P＜0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者基線特征

根據ROC曲線中的約登指數將患者分為RDW正常組（RDW＜15.24%）和RDW升高組（RDW≥15.24%）。RDW升高組院內死亡率（18.00%）高于RDW正常組（7.75%），差異有統計學意義（P＜0.001）。RDW正常組和RDW升高組一般資料比較見表1。

2.2 RDW與ICU中HF患者院內死亡的Logistic回歸分析

單因素Logisitc回歸分析結果顯示，種族、凝血酶原時間、乳酸、RDW和GWTG-HF等與HF患者院內死亡有關。在調整了潛在混雜因素后，多因素Logistic回歸分析結果顯示，高RDW與HF患者院內死亡顯著相關[比值比（odds ratio，OR）=1.578，95%可信區間（confidence interval，CI）為1.019～2.445，P=0.041]。見表2。

表2 HF患者院內死亡影響因素分析

2.3 RDW預測ICU中HF患者院內死亡的效能

高RDW、GWTG-HF均為HF患者院內死亡的預測因子。ROC曲線分析結果顯示，以15.24為截斷值，RDW預測HF患者院內死亡的曲線下面積（area under curve，AUC）（95%CI）為0.633（0.587～0.678），敏感性為74.8%，特異性為46.8%（圖2）；其預測HF患者院內死亡的效能略低于GWTG-HF[AUC（95%CI）為0.716（0.674～0.758）。為了確定RDW在GWTG-HF基礎上是否具有額外的預測價值，使用NRI進一步分析，結果顯示，RDW聯合GWGT-HF的預測價值更佳，NRI=0.325，95%CI為0.056～0.623（P=0.021）。

圖2 RDW和GWTG-HF評分預測ICU中HF患者院內死亡的ROC曲線

3 討論

本研究結果顯示，RDW是ICU中HF患者院內死亡的獨立預測因子，其AUC為0.633，略低于GWTG-HF（AUC為0.716）。2項指標聯用的NRI=0.325，提示RDW能為GWTG-HF評分提供額外的預測信息。

HF患者RDW異常較常見。本研究中，RDW≥15.24%的患者占56.16%（661/1 177），與SALVATORI等[6]用類似RDW臨界值（15%）描述的患病率（52.8%）接近。

HF是一種嚴重的心血管疾病，尤其是對于入住ICU的HF患者，往往伴發更多、更重的合并癥，需要血管、升壓藥物等治療。本研究結果顯示，高RDW組ECI評分更高，使用血管活性藥物比例更高，院內死亡率明顯高于低RDW組，與PENG等[9]的研究結果一致。因此，及早對ICU中HF患者進行風險分層對患者的預后具有重要意義。既往多項研究均報道了HF患者的高RDW可以預測其院內和出院后死亡風險，是HF患者院內和院外死亡的獨立預測因子[4，6，10]。IMAI等[11]對278例急性失代償性射血分數保留的HF患者的研究發現，RDW預測其全因死亡的AUC為0.671，最佳臨界值為15.2%，將RDW添加到其他獨立預測的模型中，可顯著增加全因死亡的預測效能，他們確定的RDW臨界值和AUC與本研究結果相近。本研究還發現，RDW預測ICU中HF患者院內死亡的AUC（0.633）略低于GWTG-HF（0.716）。既往研究發現，GWTGHF風險模型對急性HF住院患者的院內死亡具有良好的預測價值（衍生隊列和驗證隊列的AUC為0.75）[12-13]。本研究GWTG-HF的AUC低于相關研究[12-13]GWTG-HF評分模型（AUC為0.75）的原因可能是研究人群不同，且樣本量相對較少。有研究結果顯示，GWTG-HF對慢性HF患者和心內科ICU中的非HF患者的院內死亡也有預測作用[14-15]。雖然RDW的預測價值較GWTG-HF風險模型低，但其是一種非常簡單、可以廣泛使用、低成本的指標，臨床可及性更好。

然而，RDW與慢性疾病（包括HF）預后不良之間的具體聯系機制尚不完全清楚。多種相互關聯的病理生理機制，包括氧化應激、免疫系統激活、慢性炎癥、異常的體內鐵分布、營養不良，被認為與HF患者RDW升高和相關不良臨床結局有關[7，16]。紅細胞向組織輸送氧氣，并通過釋放細胞外核苷酸和其他介質在心血管調節中發揮關鍵作用[17]，因此可以推測紅細胞功能的改變對心臟功能有直接影響。有研究結果表明，慢性炎癥可致紅細胞生成效率降低，使未成熟紅細胞進入循環，RDW水平升高[18]。炎癥標志物，如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6，可直接抑制骨髓紅細胞前體細胞，降低血紅蛋白合成的鐵生物利用度，促進細胞凋亡，增強紅細胞前體細胞對促紅細胞生成素的抵抗，抑制腎臟中促紅細胞生成素的產生[19]。另一方面，紅細胞溶解與自由基增多有關[20]，而自由基對心臟有害。更強的氧化應激是RDW與患者死亡相關的另一個潛在機制[21]，因為其降低了紅細胞的存活率，使循環中早熟紅細胞增多，進而導致異常細胞增多。

本研究尚有一定的局限性：本研究為回顧性研究，樣本量相對較小。后續有必要進行多中心的前瞻性研究來進一步驗證本研究結果。另外，本研究未納入可能與RDW的變化有關的葉酸、維生素B12或鐵水平等指標。

綜上所述，RDW可以獨立預測ICU中HF患者的院內死亡，RDW聯合GWTG-HF可增加HF患者院內死亡的預測價值。