幽門螺桿菌感染中西醫協作對策

張學智

(北京大學第一醫院 北京大學中西醫結合研究所,北京 100034)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)于1982年被首次分離至今,一直備受關注。1994年被世界衛生組織列為Ⅰ類致癌因子,2022年被美國衛生及公共服務部列為明確致癌物[1-2]。我國是HP高感染率和胃癌高發病率國家,HP感染是我國胃癌發病的主要危險因素[3-4]。然而,HP相關疾病的臨床情況復雜,根除與否需要詳細評估。對于胃癌高危人群,根除HP非常必要,根除HP可以降低胃癌發生風險,是預防胃癌的最主要手段,根除治療的最佳時機為重度萎縮尚未發生之前[5-6]。

1 HP根除的臨床困境

多種因素均會導致HP根除治療失敗,包括HP對抗生素耐藥、根除治療不規范、患者依從性差等。HP對抗生素耐藥是根除治療失敗的最主要原因,且應用于HP治療的抗生素種類本就有限,一旦發生耐藥,根除治療則變得極為棘手[7]。因此,世界胃腸病學組織在2021年HP診療指南中指出,根除成功的主要決定因素是在治療前了解抗生素耐藥性,臨床中應關注HP的耐藥性[8]。現代醫學對于HP根除后的胃黏膜病變如萎縮、腸上皮化生、異型增生等以基于危險程度分層的隨訪觀察為主,藥物治療效果有限。在HP胃炎及胃癌前病變的全程管理中存在一系列問題。

2 中醫對HP的認識

HP是現代醫學微生物學概念,中醫古籍中沒有HP特定的病名記載,中醫醫家大多將其歸屬于“邪氣”范疇。HP致病符合濕熱外邪侵襲和致病的特點,因此可將HP歸屬于濕熱邪氣[9]。HP胃炎病位在胃,與脾、肝密切相關。《濕熱條辨》有云:“濕熱之邪,從表傷者,十之一二,由口鼻入者,十之八九。陽明為水谷之海,太陰為濕土之臟,因此多陽明太陰受病”,脾為太陰濕土,喜燥惡濕,胃為陽明燥土,喜潤惡燥,決定了脾胃是濕熱之邪最易損害的臟腑。HP感染后常隱而不發,若脾氣健運,內無濕濁痰飲,機體處于陰平陽秘狀態,HP潛而不發。當脾胃受損,HP則急性起病,并且以脾胃濕熱證為主,長期慢性感染則可見到寒熱錯雜、虛實夾雜證候。

3 中醫藥方案是治療HP感染新路徑

抗生素具有抑菌殺菌效應強、起效快的優點,但具有易產生繼發耐藥性、不良反應嚴重等缺點[10]。中藥抑菌殺菌效應雖難以與抗生素媲美,成分和作用機制復雜,但在提高根除率、免疫調節、改善患者臨床癥狀、降低HP耐藥性、不易產生耐藥性、減少抗生素使用、減少不良反應和改善胃黏膜病變等方面具有獨特優勢。因此,與單純西醫治療或中醫治療相比,中西醫結合治療是HP感染的理想治療方案。《全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關“病-證”共識》中提出中醫藥等非抗生素療法,是治療HP感染的新路徑[11]。中醫從整體觀念出發,將西醫診斷治療與中醫辨證施治相結合,即病證結合,開創了HP中西醫協作全程管理的理念,強調不濫用抗生素,而是主張重視治療前的病情評估和提高初次治療的成功率。根據癥狀、體征、既往對藥物耐受性等因素對患者進行分層管理,在根除治療前后或同時加載中藥,形成“先中后西”“先西后中”“中西并用”等治療方案,以提高根除率、依從性,減少繼發耐藥的發生。對于需要補救治療及難治性HP感染,則應進行“個體化整體評估”,進行分階段、標本兼治的“個體化整體治療”,即進行整體調節和胃內微環境調節-根除治療-根除后療效鞏固治療。此外,中醫藥在HP根除后還可進一步發揮逆轉或穩定胃黏膜萎縮、腸上皮化生的作用,實現從根除治療到黏膜病變的全程管理。

4 HP感染的中西醫協作對策

中西醫協作診治強調應根據患者不同病情及人群特點開展分階段、分層次協作診療。分階段即HP根除治療和除菌后胃黏膜病變管理;分層次即根據患者有無根除制衡因素、經治狀況等分為一般人群、特殊人群,初次治療人群、補救治療、難治人群等。中西醫協作治療HP感染在臨床中主要適用于以下情況。

4.1 降低耐藥性 以往研究重視中藥的直接抑菌殺菌作用,但尚難以媲美抗生素的殺菌效應。而中藥可以通過抗黏附、抗生物膜形成、抑制主動外排泵、減少HP球形變等非特異性耐藥途徑降低HP對抗生素的耐藥性。體外研究發現,荊花胃康膠丸可以逆轉部分耐藥HP菌株的甲硝唑耐藥性,從提高菌株對抗生素敏感性的角度提高了甲硝唑的殺菌效應,為中醫藥防治HP耐藥提供更多思路[12]。此外,中藥具有不易產生繼發性耐藥的特點,體外耐藥誘導實驗中發現,HP不易對中藥提取物廣藿香醇、雙氫丹參酮、連翹素和丁香提取物產生耐藥性,其最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration,MIC)均未發生明顯變化,而甲硝唑MIC值則發生了最為明顯的提高,克拉霉素次之[13-15]。

4.2 減少不良反應 與抗生素治療相關的最常見胃腸道不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛,可能導致治療中止,甚至治療失敗和(或)抗生素耐藥性發展風險。質子泵抑制劑PPI因其抑酸性對腸道菌群也具有明顯影響。因此,臨床中應重視抗HP治療后潛在的不良反應,包括但不限于腸道感染和腸易激綜合征。多項國內研究發現,中藥與三聯或鉍劑四聯療法聯用,在提高HP根除率的同時,可緩解患者的臨床癥狀并降低不良反應發生率,對于臨床癥狀明顯或胃腸道不良反應明顯的患者,可采用“先中后西”“先西后中”和“中西并用”的中西醫協作方案以減少不良反應的發生。基礎研究顯示,廣藿香、土荊芥等中藥具有調節HP感染后腸道菌群恢復的作用,這可能是含中藥方案不良反應發生率較低的機制之一[16-17]。

4.3 減少抗生素應用 中西醫結合治療HP感染可以縮短抗生素療程,同時根除率與鉍劑四聯相當。全國多中心臨床研究顯示,中藥聯合鉍劑四聯10 d療法在HP補救治療中獲得了非常理想的HP根除率,同時減少了抗生素總用量及療程[18]。

4.5 難治性HP感染 “難治性HP感染”的概念逐漸形成并受到關注。近年來國內外共識或指南先后給出了難治性HP感染的定義,如《全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關“病-證”共識》認為經3次及以上規范治療失敗者為難治性HP感染[11],《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》將其定義為“連續2次及以上規范的HP感染根除治療后依然未能根除成功”[19],美國胃腸病學會則定義為1次及以上規范治療失敗[8]。雖然,目前國內和國際對其具體定義尚存在一定分歧,但目標是統一的,即盡一切努力解決可能導致根除失敗的因素,破解HP臨床難治瓶頸。

《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中明確推薦難治性HP感染可采用中藥聯合鉍劑四聯進行治療,鉍劑四聯聯合荊花胃康膠丸或半夏瀉心湯等中藥可提高HP根除率[19]。《全國中西醫整合治療幽門螺桿菌相關“病-證”共識》指出,對于反復根除失敗的難治性HP感染者,首先應對患者進行個體化整體評估,實施個體化治療,應選擇不易產生耐藥或耐藥率低的敏感抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮、四環素等,有條件者建議進行藥敏試驗以選擇敏感抗生素[11]。對難治性HP感染,可采用“標本兼治的分階段綜合療法”[11,20]。具體分為以下三個階段:治療前準備的個體化治療,此階段主要為對癥治療,采用中藥辨證施治或益生菌,如調整菌群、緩解消化道癥狀等,以提高患者后續根除治療的依從性,患者癥狀緩解后停藥至少2周,于治療前必須重復13/14C-UBT檢測,確定為陽性者才能進入第2階段的根除HP治療;含抗生素的標準化個體化殺菌治療;鞏固療效的個體化治療,對有明顯癥狀者進行對癥治療,中藥辨證施治。

4.6 鉍劑不適用人群 《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》[19]明確推薦可在鉍劑四聯方案低根除率地區實施經驗性中藥聯合鉍劑四聯方案治療;在鉍劑過敏或無法獲取、存在明顯不良反應時,可考慮用某些中藥替代鉍劑四聯方案中的鉍劑,即中西醫結合四聯療法,其根除率與鉍劑四聯方案相當,同時可緩解患者的臨床癥狀,降低不良反應發生率[21-24]。

4.7 改善胃黏膜病變 根除HP可以改善慢性非萎縮性胃炎的活動性炎癥,阻止慢性非萎縮性胃炎進一步進展為萎縮和腸上皮化生[6,19]。癌前狀態萎縮性炎癥、腸上皮化生和癌前病變異型增生可以增加胃癌的發生風險,因此需要干預和隨訪[6,19,25]。目前,西醫對于胃癌前病變缺乏有效干預手段,中醫藥在緩解、逆轉胃黏膜萎縮、腸上皮化生和異型增生等胃黏膜病變中具有優勢,辨證施治采用經方[26-28]、自擬方[29]、中成藥[30]對胃黏膜病變均有一定改善作用,針對腸上皮化生、異型增生等胃黏膜病變,可在辨證施治的基礎上加用藤梨根、半枝蓮、白英、白花蛇舌草等清熱解毒類抗腫瘤藥物[31]。

4.8 防治結合 《黃帝內經》有云:“正氣存內,邪不可干;邪之所湊,其氣必虛。”正氣可以抵御病邪侵襲,及時祛除病邪,對機體具有保護作用,邪氣可以對人體的功能和形態產生損害,對機體具有侵害作用。對于預防HP感染,首先要加強身體素質,同時調攝飲食,養成良好生活習慣;其次,應該避免接觸HP,HP是一種傳染性病原體,主要通過口-口和糞-口途徑傳播,因此采用分餐制、使用公筷,避免食用不潔食物對于預防HP感染具有重要意義;最后,研究發現,清熱化濕復方[32]、荊花胃康膠丸[12]等中藥具有良好的抗HP黏附效應,黏附是HP定植于胃黏膜上皮的前提,是藥物降低HP定植密度,提高后續根除治療成功率的關鍵作用點,抑制黏附與中醫治未病思想相通,因此開發具有抗黏附作用的中藥霧化劑、甄露等產品在HP預防領域具有較好的應用前景。綜上,中西醫結合全程治療HP方案,見圖1[10]。

5 總結及展望

控制HP感染、阻斷炎-癌轉化是我國胃癌防治的關鍵,而HP根除治療及胃癌前病變的干預均存在諸多亟待解決的臨床瓶頸。中醫藥在HP治療中具有提高根除率、減少不良反應發生、不易產生繼發性耐藥、降低HP耐藥性和改善胃黏膜病變等優勢,中西醫協作治療在提高HP根除率的同時,降低了不良反應發生率,且中藥在目前西醫療效有限的胃黏膜病變領域具有獨特優勢。中西醫協同,充分發揮各自優勢,能夠在HP-胃炎-癌前病變-胃癌的全程各環節形成針對性方案,提高臨床療效,實現臨床獲益。中醫藥有著全面整體的辨證論治理念,以及豐富的藥物資源,利用好、開發好中醫藥寶庫,形成安全、有效、簡單易行的HP根除治療方案,研發胃黏膜病變治療的創新方藥,將使HP診治和胃癌防治的中西醫結合新路徑越走越深入、越走越寬闊。