IgG4相關性硬化性膽管炎的診治進展

趙得華，盧 昕，何林蓉*

（1.保定市第一中心醫院風濕免疫科，河北保定 071000；2.中日友好醫院風濕免疫科，北京 100029）

自上世紀90年代醫學界認識自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）后，許多學者發現AIP 常伴發肝內外膽管狹窄，并且對類固醇激素治療反應良好。起初這被認為是原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的特殊類型。但隨著IgG4 相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）概念的提出，學術界對IgG4-RD的認識逐漸深入，學者們發現IgG4-RD 常累及膽管，2007年IgG4 相關性硬化性膽管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）的概念被正式提出。

IgG4-SC 可出現膽管組織的IgG4 陽性漿細胞、淋巴細胞浸潤，引起膽管壁纖維化，導致膽管進行性狹窄和破壞。由于IgG4-SC 發病率低、臨床研究不足，且易與PSC、膽管癌相混淆，風濕科醫生應提高對IgG4-SC 的認識，避免誤診、誤治。

1 流行病學

我國尚缺乏大規模的IgG4-SC 流行病學資料，國際上也少有對IgG4-SC 的大規模流行病學調查。Tanaka A等[1]2020年在日本的一項大規模流行病學研究顯示，IgG4-SC 的患病率為2.18/10 萬，發病高峰年齡為60～80 歲，男性比例約為79.5%，5年和10年的總生存率分別為95.3%和89.0%。2020年美國的一項對就診于Mayo 診所的89 例IgG4-SC 患者研究顯示，男性占比約為81%，中位診斷年齡為67歲[2]。

2 發病機制

目前主流觀點認為B 淋巴細胞、輔助性T 淋巴細胞（Th2）、CD4+細胞毒性T 淋巴細胞（CTLs）等參與了疾病的發生[3]。當自身抗原（如乳鐵蛋白、碳酸酐酶II 等）或外來抗原（如微生物、溶劑、工業氣體等）觸發免疫反應時，Th2細胞的比例增加，進而刺激B細胞的增殖活化。Th2 細胞還可分泌多種細胞因子刺激漿細胞分泌的免疫球蛋白向IgG4 轉換、促進嗜酸性粒細胞的募集/激活，其中轉化生長因子-β（TGF-β）可激活成纖維細胞，促進組織纖維化[4，5]。CTLs 亦可通過表達IL-1β、TGF-β1 和干擾素γ 等細胞因子，誘導慢性炎癥和纖維化的產生[6]。

IgG4在疾病中的作用尚未完全闡明。研究數據表明，IgG4可削弱IgG1的促炎作用。Hubers LM 等[7]的一項研究發現，IgG4-RD 患者中IgG1介導的針對膜聯蛋白A11的促炎反應可能通過特異性IgG4 抗體的形成而減弱，這表明IgG4 在IgG4-RD 中的抗炎作用，且這些針對膜聯蛋白A11的特異性IgG4 和IgG1 抗體僅在累及膽道或胰腺、或唾液腺的IgG4-RD患者的血清中檢測到，而在胰膽管惡性腫瘤及PSC患者中未檢測到。

IgG4-RD 的遺傳學研究尚不充分，近年來一些研究發現了可能與發病有關的基因。較新的一項研究是2019年針對日本人群中IgG4-RD的全基因組關聯研究，該研究確定了2 個易感基因，即人類白細胞抗原（HLA）-DRB1 和Fcγ受體2B（FCGR2B）[8]。

3 臨床特征

3.1 臨床表現

IgG4-SC 主要表現為梗阻性黃疸，并有腹痛、皮膚瘙癢、體重下降、發熱等非特異癥狀，少數患者出現肝功能失代償表現[9]。約25%的患者可能無癥狀，僅表現為肝功能或影像學異常，或在累及其他組織或器官的IgG4-RD常規篩查時發現[10]。Tanaka A 等[1]對日本的IgG4-SC 流行病學研究發現83.7%的IgG4-SC患者合并AIP。

IgG4-SC 屬于IgG4-RD 的范疇，可以合并任何一種或幾種IgG4-RD[11，12]。因此，IgG4-SC 患者還可出現頜下腺、淚腺、肺、鼻竇、腹膜、腎、腹膜后等組織或器官的受累[13]。合并AIP、涎腺炎、淚腺炎、腹膜后纖維化病變時，有助于IgG4-SC的診斷[1]。

3.2 實驗室檢查

IgG4-SC 患者的最顯著特征即為血清IgG4 升高。通常情況下受累的器官越多、疾病的活動度越高，血清IgG4升高越明顯。但是，血清IgG4升高并不是診斷IgG4-SC的特異指標，PSC、膽管癌、胰腺癌等患者的血清IgG4 也可能升高。Chen JH 等[14]研究發現約有90%的IgG4-SC 患者血清IgG4 升高；而在PSC 和膽管癌患者中，血清IgG4 升高的比例分別為9%～22%和8%～14%。日本的一項多中心研究將血清IgG4 水平135mg/dl 作為診斷的臨界值，并且以207mg/dl為臨界值可以準確區分3型、4型IgG4-SC與膽管癌，特異度達100%[15]。歐洲的一項研究顯示，以血清IgG4＞560mg/dl 鑒別IgG4-SC 與PSC 的特異度和陽性預測值達到了100%[16]。Park JK 等[17]研究認為，在區分IgG4-SC 和PSC 時，IgG4/IgG1＞0.087 和IgG4/（IgG1+IgG3）＞0.081 的準確性顯著高于單獨的IgG4＞135mg/dl。

IgG4-SC 患者其他血清生化異常主要表現為膽汁淤積，包括血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉肽酶等升高，部分患者可出現轉氨酶輕度升高。此外，還可能有IgG、IgE、嗜酸性粒細胞升高及ANA陽性等[18]。

3.3 影像學檢查

經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）與磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是診斷IgG4-SC常用的影像學檢查手段。鑒于ERCP 的有創性，MRCP作為無創胰膽管成像技術，成為IgG4-SC的首選檢查手段。IgG4-SC 的典型影像學表現為膽管狹窄、近端膽管擴張和膽管壁彌漫性增厚。根據膽管受累部位的不同，將IgG4-SC 分為4 種類型。1 型的特征為膽管狹窄僅累及膽總管下段；2型的特征為肝外膽管、肝內膽管彌漫性狹窄，其中2a 型肝內膽管狹窄并伴上游膽管的擴張，2b 型肝內膽管狹窄不伴狹窄前擴張，或有膽管分支減少；3型的特征為膽總管下段和肝門部膽管狹窄；4 型的特征為僅肝門部膽管狹窄。在4 種類型的IgG4-SC 中，以1 型最為常見。日本進行的一項調查顯示[10]，1 型IgG4-SC 的比例約為64%，遠高于2、3、4型的13%、10%和10%。

超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）與膽管腔內超聲（intraductal ultrasonography，IDUS）可評估膽管壁的厚度、識別管壁及管腔形態，這有助于協助IgG4-SC 的診斷，同時在鑒別膽管癌和PSC 時發揮顯著作用。EUS 和IDUS 的聲像特點包括：膽管壁環形對稱性增厚、內外邊緣光滑、膽管壁層次可見、膽管狹窄處的內部回聲均勻。根據EUS 表現鑒別IgG4-SC 和膽管癌的敏感度、特異度分別達到86%和95%[19]。IDUS 最典型的表現是非狹窄區域的膽管管壁增厚。非狹窄處膽管壁厚超過0.8mm 高度提示IgG4-SC，有助于與膽管癌和PSC相鑒別。

3.4 病理學檢查

IgG4-SC 典型的病理表現為膽管組織大量淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎，可有嗜酸性粒細胞浸潤。免疫組化表現為大量IgG4陽性漿細胞浸潤，IgG4陽性漿細胞＞10/HPF，IgG4 陽性漿細胞數/IgG 陽性漿細胞數比值＞40%。

病理診斷需通過膽管活檢取材。由于IgG4-SC 患者的膽管上皮組織通常是正常的，活檢組織需要包含膽管黏膜下層或更深層的組織結構，內鏡下使用活檢鉗取材操作難度較大[11]。由于IgG4-SC 除累及肝外膽管外，也可累及肝內小膽管，故通過肝臟穿刺活檢可能獲取典型的IgG4-SC病理標本。但是據文獻報道，僅有約25%的IgG4-SC存在典型的小膽管受累，大多僅表現為匯管區的炎細胞浸潤[1]，故肝臟穿刺活檢獲取IgG4-SC 典型病理表現的陽性率不高。病理學檢查的作用不僅在于診斷，對鑒別膽管癌、PSC等疾病亦有重要意義。

4 診斷標準

目前尚無公認的診斷IgG4-SC 的“金標準”。常用的診斷標準有美國的HISORt 標準[20]和日本的IgG4-SC 臨床診斷標準[21]。HISORt 標準是2008年美國學者根據影像學、血清學、組織學、其他組織器官受累及治療反應等5 個方面提出的IgG4-SC 診斷標準。目前應用較廣泛的是2012年日本的IgG4-SC 臨床診斷標準，該標準納入了特征性的膽管影像學表現、血清IgG4 水平、是否存在合并癥（AIP，或IgG4 相關性淚腺炎、唾液腺炎或腹膜后纖維化）以及特征性的病理表現，類固醇激素治療的有效性作為額外的診斷標準（見表1）。對難以確診的IgG4-SC 患者，可以進行診斷性糖皮質激素試驗，通過評估治療前后的血清學和影像學變化來協助診斷[11]。2020年日本學者[12]對2012的標準進一步修訂，修訂后的臨床診斷首先將患者歸類為“有AIP”或“無AIP”，并根據膽管造影進行分類，臨床標準則包括6 個方面，即肝內和/或肝外膽管狹窄、膽管壁增厚、血清學結果、病理學結果、其他器官受累和類固醇治療的有效性[22]。相比于2012年診斷標準，2020年診斷標準更加細化、規范。但2012年診斷標準更加簡明、可操作性強，因此仍是臨床醫生診斷時的選擇之一。

表1 日本2012年IgG4-SC臨床診斷標準[21]

5 治療

糖皮質激素是IgG4-SC 誘導緩解的一線治療方案。2019年日本指南[23]建議初治以0.6mg/kg/d（30～40mg/d）潑尼松龍口服2～4 周誘導緩解，此后每1～2 周減少5mg，2～3個月后減至5mg/d 并維持治療3年。病情緩解的表現包括臨床癥狀緩解、影像學改善、血清IgG4 水平降低[24]。當患者糖皮質激素治療無效，或緩解后復發，或存在糖皮質激素禁忌證時，可聯合應用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤。利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞的單克隆抗CD20抗體，通過耗竭B淋巴細胞發揮作用，可用于對糖皮質激素、免疫抑制劑治療反應不佳或不耐受的難治性患者[25]。

IgG4-SC 復發率可達19%～50%[10]。病情緩解后長期低劑量激素維持治療2～3年，可有效降低復發風險[26]。造成高復發率的機制尚不明確，預測復發的已知危險因素包括診斷時的高血清IgG4 水平、肝外/肝內近端或多處膽管狹窄，以及初次發作時膽管壁較厚[11]。歐洲指南[27]建議，對有復發危險因素或已復發的患者，予以糖皮質激素加免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤等）維持治療。然而，加用免疫抑制劑對降低IgG4-SC 長期復發率的效果暫不明確，需要更多的大樣本臨床研究數據。考慮這些藥物的副作用，應謹慎考慮，酌情使用。

6 總結與展望

IgG4-SC 的診斷需要結合臨床表現、影像學、病理學和血清學綜合判斷，同時需要與PSC、膽管癌等疾病相鑒別。由于發病率低，臨床研究不足，在流行病學、發病機制、治療策略、復發風險預測等方面需要更多的研究闡明，這將有助于IgG4-SC 的診斷及預后判斷，避免誤診、誤治，也有助于合理化、精準化治療。