體質量指數(shù)對PCOS患者IVF/ICSI妊娠及圍產結局的影響

洪文博，張景辰，高彩霞，范麗娟，屈鵬飛*，師娟子*

(1.西安醫(yī)學院,西安 710021;2.西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心,西安 710000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種女性生殖功能障礙和糖脂代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征,發(fā)病率高達6%～20%[1-2],主要特征為持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗(IR),臨床多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)異常、不孕等。PCOS患者常合并肥胖,肥胖不僅會加重患者的疾病癥狀,還會影響其生殖功能及妊娠結局。對于促排卵失敗或合并其它不孕因素的患者,體外受精-胚胎移植(IVF-ET)成為有效的一種治療PCOS不孕的方法。目前體質量指數(shù)(BMI)對行輔助生殖技術(ART)的PCOS患者妊娠結局的影響仍存在爭議[3-5],這些研究多討論BMI對胚胎質量和妊娠結局的影響,對圍產結局及相關妊娠期并發(fā)癥的關注較少。另外,由于亞洲和歐洲對肥胖和超重界定標準不同,基于此,本研究依照國內BMI界定標準,通過回顧性分析比較正常BMI、超重和肥胖PCOS患者IVF/ICSI周期數(shù)據(jù),探討B(tài)MI與PCOS患者妊娠結局和妊娠期并發(fā)癥的相關性。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2019年1月至2021年12月于西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心行IVF或ICSI助孕治療的PCOS患者的臨床資料。

納入標準:(1)確診PCOS的患者[6];(2)首次行IVF/ICSI助孕治療;(3)采用卵泡期長方案或拮抗劑方案促排卵;(4)新鮮周期移植。

排除標準:(1)子宮畸形和宮腔粘連;(2)合并子宮內膜異位癥或子宮腺肌病;(3)接受胚胎植入前遺傳學篩查或診斷的患者;(4)既往確診合并糖尿病或高血壓的患者;(5)宮頸機能不全;(6)臨床妊娠后多胎患者。

本研究共納入符合標準的患者1 143例。依據(jù)《中國成年人超重和肥胖癥預防控制指南》標準,將患者分為3組:正常體重組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2,n=461)、超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2,n=433)和肥胖組(BMI≥28 kg/m2,n=249)。

二、研究方法

1.控制性促排卵:收集所有患者促排卵治療前BMI。常規(guī)采用卵泡期長方案或拮抗劑方案,當2個及以上優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm或3個及以上優(yōu)勢卵泡直徑≥17 mm時,予以重組人絨毛膜促性腺激素(r-HCG)(艾澤,默克雪蘭諾,瑞士)或尿絨毛膜促性腺激素(U-HCG)(珠海麗珠)扳機治療。

2.取卵、受精及新鮮胚胎移植:扳機36～38 h后行陰道超聲下穿刺取卵術,根據(jù)男方精液情況,行IVF或ICSI受精。按照Peter卵裂期胚胎評分標準[7]評估D3胚胎,Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級胚胎為可用胚胎,其中Ⅰ級和Ⅱ級胚胎為優(yōu)質胚胎。D3有2枚及以上優(yōu)質胚胎則繼續(xù)培養(yǎng),囊胚評分按照Gardner分級標準[8]。當患者孕酮(P)<4.77 nmol/L、無OHSS風險,則選擇1～2枚D3或D5胚胎進行新鮮周期移植。

3.黃體支持、妊娠判斷和隨訪:均采用本中心常規(guī)黃體支持方案。取卵后開始陰道置入黃體酮凝膠(雪諾酮,默克雪蘭諾,德國)90 mg/d或黃體酮軟膠囊0.6 g/d(安琪坦,法杏,法國),同時聯(lián)合口服地屈孕酮片20 mg/d(雅培,美國)。囊胚移植12 d或卵裂期胚胎移植14 d后監(jiān)測血β-HCG值,當β-HCG>25 U/L為HCG陽性,胚胎移植后4～5周B超下見宮內妊娠囊為臨床妊娠,黃體支持至妊娠70 d。隨訪至產后1月。

4.觀察指標:主要觀察指標為活產率、流產率、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率,次要觀察指標包括患者一般資料、促排卵情況、胚胎實驗室參數(shù)及其它臨床結局指標。囊胚形成率=形成囊胚數(shù)/囊胚培養(yǎng)數(shù)×100%;HCG陽性率=HCG陽性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;流產率=流產周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%;早產率=早產分娩數(shù)/活產分娩數(shù)×100%;活產率=活產周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%;妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病發(fā)生率=妊娠期高血壓疾病或妊娠期糖尿病患病數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、患者一般資料比較

本研究共納入PCOS患者1 143個周期。其中超重組的不孕年限(3.89±2.22)和肥胖組的不孕年限(4.20±2.19)顯著高于正常體重組(3.46±2.03)(P<0.05);3組患者的年齡、AFC、基礎生殖激素水平及原發(fā)不孕占比均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組PCOS患者一般資料比較[(-±s),%]

二、3組PCOS患者促排卵情況及實驗室參數(shù)比較

3組患者的Gn起始量、Gn總用量、Gn總天數(shù)相比均具有顯著性差異,其中正常體重組Gn用量最少,應用Gn天數(shù)最短(P<0.05);其它指標均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。正常體重組的2PN數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)及囊胚形成率均顯著高于超重組和肥胖組(P<0.05);受精方式在3組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表3)。

表2 三組PCOS患者促排卵情況比較[(-±s),n(%)]

表3 三組PCOS患者胚胎實驗室參數(shù)比較[(-±s),n(%)]

三、3組PCOS患者臨床妊娠結局及圍產結局比較

與正常體重組相比,肥胖組的流產率和妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著升高(P<0.05),超重組和肥胖組的活產率、中重度OHSS發(fā)生率均顯著降低(P<0.05);其余指標在3組間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表4)。

表4 三組PCOS患者臨床妊娠結局及圍產結局比較(%)

四、Logistic回歸分析活產率影響因素

采用二元Logistic回歸對活產率的影響因素進行分析。在校正年齡、不孕年限、移植胚胎個數(shù)及類型等相關混雜因素后,結果顯示,肥胖、孕婦年齡、及移植D5囊胚、是活產率的獨立影響因素;年齡小、體重正常、移植D5囊胚者活產率更高(P<0.05)(表5)。

表5 活產結局影響因素的 Logistic回歸分析

討 論

本研究回顧性分析2019至2021年于本中心接受IVF/ICSI助孕治療的1 143個新鮮胚胎周期移植的PCOS患者資料及臨床結局,因亞洲和歐美人屬不同人種,WHO標準(超重:BMI≥25 kg/m2,肥胖:BMI≥30 kg/m2)并不符合亞洲人群的情況,因此本研究采用中國分類標準。結果發(fā)現(xiàn),3組患者的Gn用量情況具有顯著差異,其中正常體重組Gn用量最少,應用Gn天數(shù)最短,肥胖組Gn用量最多,應用Gn天數(shù)最長(P<0.05);與正常體重組相比,超重組和肥胖組的優(yōu)質胚胎數(shù)及囊胚形成率均顯著降低(P<0.05)。既往研究表明,PCOS合并肥胖患者可能存在“相對Gn抵抗”,較PCOS正常體重者使用Gn劑量更高,時間更長;與此同時會導致機體中的E2代謝不足,不僅會對其促排卵效果造成影響,另外還可能會對卵泡的發(fā)育造成影響,降低患者的卵母細胞質量,無法獲得和正常體重者相同的優(yōu)質胚胎數(shù)量,對其后期的妊娠結局和新生兒結局造成不利影響[9]。此外,本研究發(fā)現(xiàn),正常體重組的中重度OHSS發(fā)生率顯著高于超重組和肥胖組,提示BMI較低可能是發(fā)生OHSS的危險因素。

Schliep等[10]對721個IVF周期的分析結果顯示,超重或肥胖對臨床妊娠率及活產率并無負面影響。馬龍等[11]對3 424個凍融胚胎移植周期的PCOS患者資料進行回顧性分析,也發(fā)現(xiàn)BMI對臨床妊娠率、種植率、活產率均無明顯影響,但其針對的是首次囊胚移植的患者。山惠枝等[12]分析了1 323個IVF周期,結果顯示BMI對妊娠結局無影響,但隨著BMI增加,胚胎種植率呈現(xiàn)下降趨勢。而Provost等[13]大樣本回顧分析后發(fā)現(xiàn)肥胖可導致IVF的早期自然流產率升高,雖然Provost等[13]針對的研究人群和BMI劃分標準與本研究略有不同,但本研究也同樣發(fā)現(xiàn)肥胖可導致流產率升高(P<0.05)。同樣Rittenberg等[14]發(fā)現(xiàn),BMI>25 kg/m2顯著增加了臨床流產的風險。在本研究中,正常體重組的活產率顯著高于肥胖組(P<0.05)。近期一項來自美國ART監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù),涵蓋了40多萬個移植周期,表明肥胖對ART的所有妊娠和新生兒結局都有負面影響,肥胖婦女在新鮮移植后的臨床妊娠和活產率較低,流產率和早產率較高[15]。

對于PCOS患者而言,肥胖可獨立或與PCOS的高雄激素、IR發(fā)生相互作用。PCOS患者雄激素增加,促進脂肪細胞的增加和腹部脂肪堆積,加劇IR和高胰島素血癥,IR和高胰島素血癥又可促進卵巢和腎上腺分泌雄激素,游離睪丸激素的表達增加,肝臟中性激素和球蛋白的合成受損,從而影響卵泡和胚胎質量[16-18]。肥胖影響IVF-ET結局的機制十分復雜,這可能與卵泡液中GH、IGF-1等成分改變有關[19],同時肥胖導致的代謝紊亂可能會影響子宮內膜的容受性,增加流產的風險[20]。

妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生與BMI是否有關已有相關報道。一項Meta分析結果指出,母體孕前肥胖與妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發(fā)生風險呈正相關[21]。李游等[22]對1 804名接受IVF-ET助孕治療的患者進行分析,結果發(fā)現(xiàn)高BMI可導致妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著升高,而對妊娠期糖尿病無明顯影響。本研究中肥胖組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著高于正常體重組(P<0.05),這可能與肥胖人群血液粘稠度高、血管阻力升高,容易發(fā)生小動脈粥樣硬化有關[23]。本研究同樣發(fā)現(xiàn),超重和肥胖組妊娠期糖尿病發(fā)生率高于正常體重組,但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05),而這可能與PCOS患者胰島素抵抗和發(fā)生妊娠期高血糖風險本就較高有關。本研究暫未發(fā)現(xiàn)BMI對圍產期其它相關并發(fā)癥具有明顯影響,可能仍需進一步探索。

本研究依照中國BMI標準進行分類,更能反映BMI對中國PCOS人群IVF/ICSI的影響,探討了妊娠期相關并發(fā)癥與孕前BMI的關系且樣本量較大。但本研究為單中心的回顧性研究,且選取的是新鮮移植周期,結果可能存在一定的偏倚。

綜上所述,在接受IVF/ICSI助孕治療的PCOS女性中,與BMI正常女性和超重女性相比,肥胖組促排卵周期Gn用量大,Gn時間長,胚胎質量差、囊胚形成率低,流產率高及妊娠期高血壓疾病發(fā)生率高且活產率低。因此建議擬行IVF/ICSI助孕治療的肥胖PCOS患者減重,以改善妊娠結局和減少妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。