選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對精液質(zhì)量影響的Meta分析

王焱，丁彩飛，馬健雄，苗潤澤，陳望強*

(1.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學科,杭州 310003;2.浙江中醫(yī)藥大學,杭州 310053)

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是一類臨床應(yīng)用多年的藥物,包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和達泊西汀等[1]。SSRIs通過抑制突觸前神經(jīng)元對5-羥色胺的再攝取,從而提升突觸間隙內(nèi)的5-羥色胺水平,并增強細胞外5-羥色胺的生物活性[2]。由于SSRIs具有顯著的療效和高度安全性,被廣泛用于治療多種疾病,包括抑郁癥、強迫癥、廣泛性焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、慢性疼痛、經(jīng)前焦慮障礙和纖維肌痛綜合征等[3]。在治療男性射精障礙(尤其是早泄)方面,SSRIs長期以來一直被作為一線的藥物治療方法[4]。

不育癥是指男性在未采取避孕措施1年以上也不能使女方成功受孕的情況。過去幾十年間,男性精子質(zhì)量呈下降趨勢。一項綜合性研究的數(shù)據(jù)顯示,自1973年至2011年,全球男性平均每毫升精液中的精子數(shù)量下降了52.4%,即精子濃度從99百萬/ml下降到47百萬/ml[5]。中國男性精子質(zhì)量也存在下降的趨勢,有研究顯示,1996～2010年間,中國男性平均每毫升精液中的精子數(shù)量下降了40%以上,并且精子活力、精子正常形態(tài)百分率均有顯著的減少[6]。

SSRIs服用期間可能產(chǎn)生惡心、頭痛、體重增加、勃起功能障礙和性欲減退等副作用,但其對男性和女性生殖功能的潛在影響尚不明確。體外動物實驗研究表明,氟西汀會導致精液體積、精子濃度和精子活力下降以及生殖器官重量、血漿睪酮和卵泡刺激激素(FSH)水平的降低[7-8]。但也有研究指出,帕羅西汀并不顯著降低大鼠的精子活力[9]。

因此,為了進一步探討SSRIs用于疾病治療后對男性生育能力的影響,本研究通過meta分析對SSRIs用藥期間男性精液參數(shù)的改變進行探討,以期為臨床用藥及治療決策提供更多參考。

資料與方法

一、納入和排除標準

1.納入標準:(1)前瞻性臨床研究或回顧性臨床研究;(2)文種為中文和英文;(3)樣本量及實驗時間明確;(4)研究變量為SSRIs(實驗組為服用SSRIs后的研究對象;對照組是未服用SSRIs的研究對象);(5)結(jié)局指標為精液質(zhì)量,包括精子濃度、精子活力、正常精子形態(tài)和DNA碎片率。

2.排除標準:(1)重復(fù)發(fā)表的文獻;(2)綜述、經(jīng)驗總結(jié)、病例報告、動物實驗等非臨床實驗;(3)實驗組采用SSRIs聯(lián)合其他藥物或行為療法干預(yù)者;(4)不能在文中獲得精液參數(shù)的數(shù)據(jù)。

二、檢索策略

檢索語言限定為中文和英文。中文檢索詞為“西酞普蘭、艾司西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、達泊西汀”和“精子質(zhì)量、精液量、精子濃度、精子數(shù)量、精子活力、精子形態(tài)、精液參數(shù)、精液分析”,檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)(CNKI)。英文檢索詞按Mesh詞表或Emtree主題詞與自由詞結(jié)合的方式在不同的數(shù)據(jù)庫(包括Embase、PubMed、Cochrane)進行檢索,檢索詞(“fluoxetine”O(jiān)R“paroxetine”O(jiān)R“sertraline”O(jiān)R“citalopram”O(jiān)R“Duloxetine”O(jiān)R“fluvoxamine”O(jiān)R“Escitalopram”O(jiān)R“dapoxetine”)AND(“Semen Analysis”)。檢索時間均為建庫至2023年9月6日。

三、文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨立閱讀檢索所得文獻的標題和摘要進行初步篩選,對最終符合納入標準的7篇研究進行全文評估并提取其中的數(shù)據(jù)信息,如文獻名稱、國家、出版年份、患者年齡、研究類型、樣本量、SSRIs類型、SSRIs劑量、治療時間、精液體積、精子總數(shù)、精子濃度、精子活力、正常精子形態(tài)率和精子DNA碎片率(DFI)。若數(shù)據(jù)提取過程中兩名研究者意見不一致時通過第三方或雙方討論解決。

四、文獻質(zhì)量評價

使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)來評估納入研究的文獻質(zhì)量。通過對研究人群的選擇、組間可比性、結(jié)果測量3個大項及8個小項進行評價,滿分為9顆星。

五、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

經(jīng)研究人員對數(shù)據(jù)庫進行搜索,一共搜索出相關(guān)文獻151篇,以其他方式獲得文獻0篇,總計151篇。經(jīng)Endnote軟件剔除重復(fù)文獻55篇,通過閱讀題目和摘要排除不符合研究內(nèi)容的文獻27篇,進一步按照納入和排除標準閱讀全文后,最終納入文獻7篇。文獻檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

二、納入文獻的相關(guān)信息

納入本次研究的7篇文獻共包括研究對象491例(前后自身對照者只算1例)。7篇文獻發(fā)表于2011～2021年,有3項研究在中國進行,2項研究在伊朗進行,1項研究在俄羅斯進行,1項研究在土耳其進行,7篇文獻的基本信息詳見表1。納入的研究均為前瞻性或回顧性研究,并提供了相應(yīng)精子參數(shù)的數(shù)值。

表1 納入研究的7篇文獻基本信息

三、納入研究的方法學質(zhì)量評價

采用NOS評估納入研究的方法學質(zhì)量,該量表有3個欄目,分別為:研究人群選擇(selection)(包括暴露組的代表性如何;非暴露組的選擇方法;暴露因素的確定方法;確定研究起始時間無要觀察的結(jié)局指標)、組間可比性(comparability)(包括設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮暴露組和未暴露組的可比性)、結(jié)果(outcome)(包括研究對結(jié)果的評價是否充分;結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長;暴露組和非暴露組的隨訪是否充分),滿分為9顆星,6顆星以上為高質(zhì)量文獻。納入的7篇文獻均為高質(zhì)量文獻(2篇8分,4篇7分,1篇6分),詳見表2。

表2 納入研究的7篇文獻質(zhì)量評價

四、Meta分析結(jié)果

1.精子濃度:6項研究[10-13,15-16]分析了服用SSRIs與精子濃度的關(guān)系,共446例研究對象。異質(zhì)性檢驗中I2=97%、P<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示實驗組和對照組的精子濃度無顯著性差異[95%CI(-29.94,4.23),P=0.14],提示服用SSRIs后對精子濃度無明顯影響(圖2)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認為異質(zhì)性的來源為試驗時間不一致,故按照不同治療時間進行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時間≤2個月的實驗組精子濃度未受到明顯影響[95%CI(-4.94,3.45),P=0.73],而治療時間≥3個月的實驗組精子濃度顯著降低[95%CI(-45.50,-39.34),P<0.000 01](圖3)。

圖2 SSRIs治療前后精子濃度比較的森林圖

圖3 不同SSRIs治療時間前后精子濃度比較的森林圖

2.精子活力:7項研究[10-16]均分析了服用SSRIs與精子活力的關(guān)系,共399例研究對象。異質(zhì)性檢驗中I2=99%、P<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后對精子活力無明顯影響[95%CI(-13.28,3.48),P=0.25](圖4)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認為異質(zhì)性的來源為試驗時間不一致,故按照不同治療時間進行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時間≤2個月的實驗組精子活力未受到明顯影響[95%CI(-2.04,3.58),P=0.59],而治療時間≥3個月的實驗組精子活力顯著降低[95%CI(-33.38,-1.80),P=0.03](圖5)。

圖4 SSRIs治療前后精子活力比較的森林圖

圖5 不同SSRIs治療時間前后精子活力比較的森林圖

3.正常精子形態(tài)率:有4項研究[10-13]分析了服用SSRIs與正常精子形態(tài)率的關(guān)系,共196例研究對象。異質(zhì)性檢驗中I2=98%、P<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后正常精子形態(tài)率顯著下降[95%CI(-16.29,-3.77),P=0.002](圖6)。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認為異質(zhì)性的來源為試驗時間不一致,故按照不同治療時間進行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時間≤2個月和≥3個月的實驗組正常精子形態(tài)率均降低,且治療≥3個月時正常精子形態(tài)率的降低具有統(tǒng)計學意義,相關(guān)統(tǒng)計值分別為[95%CI(-8.44,1.16),P=0.14]和[95%CI(-19.75,-9.02),P<0.000 1](圖7)。

圖6 SSRIs治療前后正常精子形態(tài)比較的森林圖

圖7 不同SSRIs治療時間前后正常精子形態(tài)比較的森林圖

4.精子DFI:有3項研究[10,12-13]分析了服用SSRIs與精子DFI的關(guān)系,共197例研究對象。異質(zhì)性檢驗中I2=96%、P<0.1,提示文獻之間存在較強的異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs后實驗組的DFI顯著升高[95%CI(6.66,21.93),P=0.000 2](圖8),提示服用SSRIs對精子DNA完整性有負面影響。并繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,認為異質(zhì)性來源為試驗時間不一致,故按照不同治療時間進行亞組分析,結(jié)果顯示SSRIs治療時間≤2個月和≥3個月的實驗組精子DFI均顯著降低,相關(guān)統(tǒng)計值分別為[95%CI(3.07,8.93),P<0.000 1]和[95%CI(12.03,24.59),P<0.000 01])(圖9)。

圖8 SSRIs治療前后精子DNA碎片率比較的森林圖

圖9 不同SSRIs治療時間前后精子DFI比較的森林圖

圖10 SSRIs治療前后精液體積比較的森林圖

5.精液體積:有3項研究[10,12-13]分析了服用SSRIs與精液體積的關(guān)系,共197例研究對象。異質(zhì)性檢驗中I2=88%、P<0.1,提示文獻之間存在較強異質(zhì)性,選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示服用SSRIs對精液體積沒有顯著影響[95%CI(-0.75,0.65),P=0.89]。繼續(xù)考察異質(zhì)性原因,使用Meta回歸方法以“試驗時間”為自變量進行分析,結(jié)果顯示“試驗時間”并不顯著影響效應(yīng)量(即精液體積)(P=0.754),故未再進行亞組分析。

6.發(fā)表偏倚風險評價:因精子活力納入研究數(shù)量最多,故采用該指標的相關(guān)數(shù)據(jù)來進行發(fā)表偏倚分析,各項研究在漏斗圖中的分布呈左右不對稱性(圖11),考慮到可能是因為納入文獻過少導致;隨后基于egger檢驗進行偏倚分析提示存在較明顯的發(fā)表偏倚(P=0.031)。剪補法分析后表明存在2篇潛在未發(fā)表的文獻(漏斗圖見圖12),將這2篇潛在文獻納入計算后,SSRIs與精子活力之間的相關(guān)性結(jié)果分別為:RR=0.883、95%CI(0.768,1.014)、P=0.078(固定效應(yīng)模型)和RR=0.445、95%CI(0.206,0.963)、P=0.04(隨機效應(yīng)模型),表明潛在未發(fā)表的文獻可能存在較大影響,因此后續(xù)還需要更多研究來進一步論證。

圖11 納入文獻發(fā)表偏倚的begg’s漏斗圖

圖12 剪補法后的begg’s漏斗圖

討 論

根據(jù)本次Meta分析的結(jié)果,使用SSRIs藥物治療對患者精子正常形態(tài)率、濃度、活力以及DNA的影響存在爭議,然而在長時間(≥3個月)服用后均觀察到上述指標的下降。這提示這類抗抑郁藥物似乎在多個方面對男性生育能力產(chǎn)生負面影響。之前有使用小鼠開展動物實驗的研究結(jié)果表明,氟西汀的使用會導致大鼠睪丸重量的減少[17-18]?？紤]到睪丸重量與其功能和精子發(fā)生之間存在正相關(guān)關(guān)系,這可在一定程度上解釋SSRIs對男性生育能力的有害影響[19]。此外,有學者使用小鼠開展的體外研究表明使用氟西汀和舍曲林可能導致附睪萎縮從而造成附睪中精子數(shù)量的降低和精子在附睪尾部轉(zhuǎn)運時間的加快[20]。還有動物研究認為SSRIs會導致小鼠體內(nèi)睪酮和黃體生成素水平的下降[21]。睪酮水平與精子活力之間存在正相關(guān)關(guān)系,低睪酮水平與更頻繁的精子形態(tài)損傷相關(guān)[22]。有體外研究表明,SSRIs具有一定程度的殺精作用,且這類抗抑郁藥物的殺精作用不是其主要作用機制的結(jié)果,而是其對精子ATP產(chǎn)生的負面影響的結(jié)果[23]。本研究中不同治療時間的亞組分析中,服用SSRIs≥3個月的患者發(fā)生精子損害的比例較高。分析其原因可能是,整個生精期大約為72 d[20],因此使用SSRIs>72 d后,精液質(zhì)量開始發(fā)生變化。

SSRIs影響精液質(zhì)量的具體機制尚不清楚。本研究Meta分析的結(jié)論顯示SSRIs對精子的影響主要發(fā)生在服藥3個月以上時,提示SSRIs可能影響精子發(fā)生的過程,從而影響精液質(zhì)量。國外有研究認為吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)在抗抑郁藥物對精子發(fā)生的影響中起關(guān)鍵作用,抗抑郁藥物激活I(lǐng)DO將色氨酸代謝從5-羥色胺的合成轉(zhuǎn)移到犬尿氨酸的合成,而后者具有凋亡、神經(jīng)毒性和促氧化的作用,可能導致無精子癥的發(fā)生[20]。SSRIs對精液質(zhì)量影響的具體機制有待于更多實驗證實。

綜上,本研究結(jié)果提示使用SSRIs可能會對男性的生育能力產(chǎn)生不利影響,且這些影響似乎隨著治療持續(xù)時間的增加而惡化。因此對于育齡期存在射精障礙并患有抑郁或焦慮癥的男性患者,建議選用對生育影響更小的抗抑郁藥;而對于有生育意愿的早泄合并精神障礙患者,醫(yī)生應(yīng)在使用SSRIs藥物前充分考慮其對生育能力的影響。但本Meta分析也存在一些局限性,本次研究只納入7篇文獻和399例研究對象,有限的樣本數(shù)量降低了分析的全面性,后續(xù)仍需積累樣本資料并開展大樣本量的臨床研究加以驗證。