MHD 合并SHPT 患者帕立骨化醇治療前后FGF-23、iPTH 及血管鈣化指標(biāo)的變化及意義

吳瓊皎，張華貞，袁春曉

（河南省三門峽市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 三門峽 472000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 （Secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是慢 性 腎 臟 病（Chronic kidney disease，CKD）的常見并發(fā)癥。隨著維持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）治療技術(shù)的進(jìn)步，CKD 患者存活時(shí)間延長，SHPT 發(fā)病率明顯升高[1]。 該病可導(dǎo)致活性維生素D 含量降低及鈣磷代謝紊亂，與MHD 治療預(yù)后密切相關(guān)[2]。 目前，相關(guān)指南推薦選用維生素D 受體激動(dòng)劑（Vitamin D receptor agonists，VDRAs） 作為干預(yù)SHPT 的首選藥物，但臨床應(yīng)用的VDRAs 種類較多，具體藥物的選擇成為臨床研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。 已有研究報(bào)道，骨化三醇可能導(dǎo)致體內(nèi)鈣磷代謝異常，這對(duì)其應(yīng)用造成一定限制[3]。 帕立骨化醇是高效的選擇性維生素D 類似物，對(duì)于腸道鈣、磷吸收以及骨骼重建的不良影響較小[4]。 近年研究報(bào)道，纖維細(xì)胞生長因子-23（Fibrocyte growth factor-23，F(xiàn)GF-23）是參與SHPT 患者磷重吸收以及組織鈣化的重要因素，但目前探討帕立骨化醇對(duì)FGF-23 影響作用的研究還較少， 本研究觀察了帕立骨化醇對(duì)MHD繼發(fā)SHPT 患者FGF-23、iPTH 以及血管鈣化的影響，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2020 年12 月在我院行MHD 治療且出現(xiàn)SHPT 的患者90 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于或等于18 歲；（2）規(guī)律透析時(shí)間大于或等于12 m，每周透析2～3 次；（3）全段甲狀旁腺素（Total parathyroid hormone，iPTH）大于或等于600 pg/mL；（4）首次診斷SHPT，未接受過維生素D 受體激動(dòng)劑或擬鈣劑等藥物治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病史；（2）合并其他甲狀旁腺疾病， 或有甲狀旁腺手術(shù)治療史；（3）合并嚴(yán)重心、肝功能不全；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者。 上述患者隨機(jī)分為兩組各45 例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對(duì)照組給予骨化三醇 （瑞士ROche Pharma AG 公司生產(chǎn)），2.0 μg Biw 口服。觀察組給予帕立骨化醇 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司生產(chǎn)），起始劑量為0.04～0.10 μg/kg， 隨著治療期間患者iPTH 水平的變化適當(dāng)調(diào)整劑量：iPTH 300～600 pg/mL，使用劑量為0.04 μg/kg；iPTH 600～800 pg/mL，使用劑量為0.07 μg/kg；iPTH＞800 pg/mL， 使用劑量為0.10 μg/kg， 在行MHD 治療后下機(jī)前通過透析通路給藥，頻率為3 次/周。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 分別于治療前、治療后2、6、12、18 周采集空腹靜脈血，以3 000 r/ min 高速離心處理，取上清液檢測下列指標(biāo)：（1） 采用貝克曼庫爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測血鈣、血磷水平；（2）采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法檢測iPTH， 試劑盒購自由江蘇澤成生物公司；（3）采用ELISA 法檢測FGF-23 水平，試劑盒均購自上海易利生物科技公司。 使用前根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品配制要求Standerd1-6、ControlⅠ、Ⅱ加入蒸餾水混勻并完全溶解，生物素化抗人FGF-23抗體2.4 mL 和HRP 結(jié)合人FGF-23 抗體2.4 mL混勻。每孔各加入標(biāo)準(zhǔn)品或待測樣品100 μL，覆蓋不透光的封閉紙。 室溫下孵育3 h。 孵育結(jié)束后，5 min 內(nèi)用酶標(biāo)儀在620 nm 處測吸光值。 每孔加入50 μL 終止液混勻。 5 min 內(nèi)用酶標(biāo)儀在450 nm 處測吸光值。 OD 值為縱坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度(mg/mL)為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。 根據(jù)樣品的OD 值可在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出FGF23 的濃度。

1.3.2 分別于治療前、 治療后12 個(gè)月檢查組織鈣化情況：（1）采用GE64 排螺旋CT 進(jìn)行冠狀動(dòng)脈檢查，觀察鈣化嚴(yán)重程度，記錄CT 峰值系數(shù)，計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化積分 （Coronary artery calcification Score，CACS）；（2） 采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀觀察是否發(fā)生心臟瓣膜鈣化， 以二尖瓣/主動(dòng)脈瓣至少1 個(gè)瓣葉上出現(xiàn)1 m 強(qiáng)回聲區(qū)作為判定瓣膜鈣化的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)，事后兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血鈣、 血磷水平比較 研究組治療后2、6周血鈣水平高于治療前（P＜0.05），治療后12 周、18周與治療前無明顯差異（P＞0.05）； 對(duì)照組治療后2、6、12、18 周血鈣水平均高于治療前（P＜0.05）；治療后12、18 周，研究組血鈣低于對(duì)照組（P＜0.05）。研究組治療不同時(shí)間點(diǎn)血磷比較、 對(duì)照組治療不同時(shí)間點(diǎn)血磷比較、 兩組間血磷比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2、表3。

表2 兩組血鈣水平比較

表3 兩組血磷水平比較

2.2 兩組iPTH 水平比較 研究組治療后2、6、12、18 周iPTH 水平低于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組治療后2、6、12、18 周iPTH 水平低于治療前（P＜0.05）；研究組治療后6、12、18 周iPTH 低于對(duì)照組 （P＜0.05），見表4。

表4 兩組iPTH 水平比較（pg/mL）

2.3 兩組FGF-23 水平比較 研究組治療后2、6 周FGF-23 水平與治療前無明顯差異（P＞0.05），治療后12、18 周FGF-23 水平高于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組治療后2、6、12、18 周FGF-23 水平均高于治療前（P＜0.05）；研究組治療后2、6、12、18 周FGF-23 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組FGF-23 水平比較（ng/L）

2.4 兩組組織鈣化情況比較 兩組治療前CACS 積分無明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組均略有升高，治療后研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組心臟瓣膜鈣化發(fā)生率比較，治療前無明顯差異（P＞0.05），治療后研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組組織鈣化情況比較

3 討論

2016 年中國研究數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái) （China Research Data Service Platform，CNRDS）資料表明，我國MHD 患者中，iPTH 水平達(dá)標(biāo)率僅為55.3%，鈣和磷達(dá)標(biāo)率僅為53.4%與36.2%[5]。SHPT 發(fā)病率在Ⅳ期CKD 患者中約為70%， 在透析齡大于10 年的患者中高達(dá)100%[6]。可見我國SHPT 的防治現(xiàn)狀不容樂觀，MHD 患者的SHPT 干預(yù)管理狀況亟待改善。

SHPT 患者iPTH 水平異常升高，可增加骨折、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，增加患者病死率[7]。 與iPTH 水平在150～600 ng/L 范圍內(nèi)的CKD 患者比較，iPTH 水平大于600 ng/L 的患者病死率升高大約15%[8]。鈣磷代謝紊亂是SHPT 發(fā)病的始動(dòng)因素之一，健康人群血清鈣、 磷濃度在相關(guān)激素調(diào)節(jié)下保持平衡；SHPT 患者鈣磷代謝紊亂，通過甲狀旁腺增生上調(diào)iPTH 水平，以代償性維持血清鈣、磷濃度[9]。本研究結(jié)果顯示，帕立骨化醇在降低iPTH 水平以及調(diào)節(jié)血鈣方面的效果優(yōu)于骨化三醇，與張雪琴等[10]研究一致。 帕立骨化醇可特異性作用于甲狀旁腺維生素D 受體，通過激活維生素D 受體通路從而有效調(diào)節(jié)甲狀腺旁腺分泌功能，抑制iPTH 水平；其還可誘導(dǎo)甲狀腺旁腺細(xì)胞周期抑制劑p21 分泌量增加，同時(shí)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子α 的分泌量，從而抑制甲狀腺旁腺增生[11]。 本研究中觀察到，在治療2、6周時(shí)，研究組iPTH 明顯低于對(duì)照組，表明帕立骨化醇能夠較快下調(diào)iPTH 水平，發(fā)揮治療作用。 作為選擇性維生素D 類似物， 帕立骨化醇較少激活腸道維他命D 受體， 其對(duì)腸道鈣吸收及骨鈣動(dòng)員的作用僅為骨化三醇的1/10[12]。 本研究中，研究組治療后第2、6 周，血鈣明顯升高，但在治療12 周后降至與治療前無明顯差異； 對(duì)照組血鈣呈持續(xù)上升趨勢，在治療12 周時(shí)高于研究組，表明帕立骨化醇對(duì)血鈣代謝的影響較小，與已往研究一致。關(guān)于帕立骨化醇用藥后一次性血鈣升高現(xiàn)象，已往研究認(rèn)為屬于藥物適應(yīng)期的正常反應(yīng)[13]。本研究中兩組治療前后血磷水平未出現(xiàn)明顯變化， 張雪琴等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，MHD 患者分別采用帕立骨化醇與骨化三醇治療后，高血磷癥情況兩組相當(dāng)，并認(rèn)為這可能與某些地域性的飲食或生活習(xí)慣有關(guān)，具體有待以后研究進(jìn)一步探討。

FGF-23 主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一， 可促進(jìn)血磷在腎臟的排泄，并調(diào)節(jié)骨組織鈣代謝，其血清水平隨腎臟濾過功能降低而升高[14]。當(dāng)患者血中鈣磷過飽和后，可發(fā)生被動(dòng)沉積、 磷灰石積聚、 細(xì)胞外基質(zhì)形成等，從而誘發(fā)血管鈣化[15]。 本研究結(jié)果顯示，兩組FGF-23 水平均呈上升趨勢，其原因可能為活性維生素D 激活了位于FGF-23 啟動(dòng)子上的維生素D應(yīng)答元件，從而刺激了FGF-23 的分泌[16]；但研究組患者FGF-23 水平比對(duì)照組更穩(wěn)定，提示帕立骨化醇可更好控制FGF-23 水平，從而有助于穩(wěn)定鈣磷代謝。 本研究中兩組研究組治療后CACS 積分、心臟瓣膜鈣化發(fā)生率均低于對(duì)照組， 這可能與帕立骨化醇調(diào)節(jié)鈣磷代謝并抑制FGF-23 分泌的作用有關(guān)[16]。

綜上所述， 帕立骨化醇治療MHD 繼發(fā)SHPT患者效果更佳，同時(shí)對(duì)血鈣水平影響較小，有助于抑制血管鈣化。 但由于條件限制，本研究隨訪時(shí)間較短，對(duì)于使用帕立骨化醇對(duì)SHPT 患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)是否有影響， 還有待以后研究進(jìn)一步深入探討。