術前紅細胞分布寬度與血小板計數比值與腎細胞癌預后的關系

韓曉艷，殷衛兵，魏新平

（1.商丘市第一人民醫院檢驗科，河南 商丘 476100；2.商丘市第一人民醫院腎病風濕科，河南 商丘 476100 ）

腎細胞癌是一種常見的惡性腫瘤， 起源于腎小管上皮細胞[1]。 全球每年約有29 萬例新確診腎細胞癌病例，其中約10 萬腎細胞癌死亡病例[2]。 局部腎細胞癌有多種治療方法， 最有效的方法是手術，其次是化療和放療[3]。 已發生遠處轉移的腎細胞癌通常采用分子靶向藥物或免疫檢查點阻斷進行全身治療， 尋求與腎細胞癌預后相關的生物學標記物對于腎細胞癌的診治意義重大[4]。 全血細胞計數（CBC）是入院時腫瘤患者的常規檢查，多項研究表明，血小板計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等CBC 衍生指標與腫瘤患者的預后相關[5]。 血小板計數作為重要的CBC 參數，可作為結直腸癌、胃癌、肝癌、子宮內膜癌等癌癥患者預后的獨立預測因子[6-7]。 紅細胞分布寬度(RDW)是另一個重要的CBC 參數，越來越多證據表明RDW 可能是癌癥患者的重要預后指標[8]。高RDW 與腫瘤預后不良有關，例如食管癌、非小細胞肺癌[9-10]。 RDW/血小板計數比值（RPR）已被證明可以反映腫瘤的嚴重程度[11]。 然而，迄今為止，尚無研究評估RPR 在腎細胞癌預后中的臨床意義。因此，本研究旨在評估基線RPR 在腎細胞癌中的預后作用， 并進一步探討RPR 與腎細胞癌患者臨床特征之間的潛在關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2017 年1 月至2018年10 月本院行腎根治性切除的102 例腎細胞癌患者臨床病理資料。男50 例、女52 例，年齡40~72歲，平均（58.32±8.67）歲。 納入標準：（1）通過組織病理學分析診斷的腎細胞癌[12]；（2）既往未接受過抗腫瘤治療，包括放療、化療、免疫治療和靶向治療；（3）ECOG 評分為0~1；（4）在術前確定RPR 結果。 排除標準：（1）存在其他類型的腫瘤；（2）存在其他全身血液學或免疫學疾病；（3）Hb<9 g/dL；（4）采血前感染或其他炎癥性疾病。 同時選取100 例健康體檢者作為對照組，男48 例，女52 例，年齡41~70 歲，平均（58.19±8.34）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 術前紅細胞分布寬度與血小板計數的測定希森美康IX-2000 全自動血球儀測定患者血常規指標，測定術前RDW、血小板計數，并計算RPR。

1.2.2 隨訪 術后每三個月通過電話訪問和問卷調查信更新所有合格患者的隨訪信息。 從最初的手術日期到死亡計算總生存期。 通過家庭報告確定參與者的死亡，并通過查閱公共記錄進行核實。 所有患者出院后均電話隨訪3 年，隨訪率為100%。

1.3 統計分析 SPSS 22.0 軟件用于所有統計分析。使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較組間臨床病理特征，RPR 的最佳截斷值由SPSS 確定。Kaplan-Meier方法用于生存分析，Log-rank檢驗用于評估生存差異。 在單變量和多變量分析中，Cox比例風險回歸模型（反向選擇）用于評估OS 和PFS 的獨立危險因素。 所有統計檢驗均為雙邊概率檢驗，α=0.05，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RPR 腎細胞癌的診斷效能 102 例腎細胞癌患者術前RPR 值為 （0.084±0.017），100 名健康體檢者RPR 值為（0.048±0.012），腎細胞癌患者RPR 值明顯高于健康對照組（t=17.356，P=0.000）。 當RPR為0.073 時，約登指數最大（0.458）。 故取0.073 為RPR 的最佳截點， 相應的靈敏度和特異度分別為68.9%和71.2%， 定義低RPR 組為RPR＜0.073，共32 例；高RPR 組為RPR≥0.073，共70 例。 見圖1。

圖1 RPR 對腎細胞癌的診斷ROC 曲線

2.2 高RPR 組、低RPR 組腎細胞癌臨床病理特征的比較 高RPR 組與低RPR 組年齡、 性別比較無明顯差異（P>0.05），高RPR 組瘤最大徑、TNM 分期、Fuhrman分級、浸潤深度、病理級別低分化、淋巴結轉移、復發水平均高于低RPR 組（P<0.05）。 見表1。

表1 高RPR 組與低RPR 組腎細胞癌臨床病理特征比較［n（%）］

2.3 腎細胞癌患者預后生存情況 本研究102 例腎細胞癌患者中， 自出院后至隨訪結束存活4～36個月，3 年生存率為60.8%(62/102)； 其中高RPR組、 低RPR 組患者3 年總生存率分別為45.7%（32/70）和93.8%（30/32），高RPR 組的腎細胞癌患者3 年生存率顯著縮短（P<0.05）。

2.4 影響腎細胞癌患者預后的單因素分析 經單因素分析得出： 腫瘤最大徑大于或等于5 cm、TNM分期Ⅲ~Ⅳ、浸潤深度大于或等于6 cm、有淋巴血管浸潤、病理級別低分化、有復發、高RPR 組的腎細胞癌患者3 年生存率均顯著縮短（P<0.05），見表2。

表2 影響腎細胞癌細胞患者預后的單因素分析［n（%）］

2.5 腎細胞癌患者總生存危險因素的多因素Cox回歸分析 多因素Cox回歸分析顯示，TNM 分期Ⅲ~Ⅳ期、低分析、Fuhrman分級Ⅲ~Ⅳ期、高RPR 是影響腎細胞癌細胞患者預后的獨立危險因素 （P<0.05）。 見表3。

表3 腎細胞癌患者預后的多因素Cox 回歸分析

3 討論

近年來， 隨著分子生物學技術的進步以及分子靶向藥物和免疫治療的出現， 腎細胞癌患者的預后得到很大改善。 然而，由于缺乏新的治療方案和簡單有效的預后因素來評估預后， 腎細胞癌患者的生存率并沒有顯著提高。 因此，尋找新的、有效的預后指標對于改善腎細胞癌患者的預后至關重要。 既往研究已證實RPR 與ESCC、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤患者的預后相關， 但尚未發表有關腎細胞癌患者的相關報道。 本研究首次評估腎細胞癌患者的RPR，目的是評估基線RPR 在該人群中的預后意義。 使用SPSS 軟件確定臨界RPR 值，并用于將研究人群分為高RPR 組和低RPR 組。生存分析顯示，高RPR 組患者預后相對較差，Cox多變量分析顯示基線RPR 可作為腎細胞癌患者生存的預測指標。

血小板水平降低在癌癥患者中非常常見，它與慢性失血、 骨髓浸潤和促紅細胞生成素合成抑制有關。 血小板水平降低對癌癥患者生活質量和預后的影響最近引起了人們的關注。 一項臨床研究納入416 例Ⅰ-Ⅳ期NSCLC 患者， 分為正常組和低血小板組，伴或不伴貧血（男性患者Hb<12 g/dL，女性患者Hb<11 g/dL）[13]。 該研究證實，低血小板組的NSCLC 患者預后較差。 另一項臨床研究評估了487 名接受立體定向放射治療(SBRT)的Ⅰ期NSCLC 患者， 報告指出治療前低血小板的患者局部復發率和遠處轉移率增加[14]。 此外，這些患者的OS 率明顯較低。 近年來，RDW 在惡性腫瘤中的潛在診斷或預后意義也引起了越來越多的關注[15]。回顧性分析了332 例肺癌患者的數據， 按照RDW值≥15%和<15%進行分組，研究結果證實，高水平RDW 與晚期疾病有關，并表明患者預后不良。 同樣，在992 名接受NSCLC 切除術的老年患者中，高RDW 值與發病率增加和生存率降低顯著相關。RPR 被認為是慢性肝炎患者纖維化和肝硬化嚴重程度的有力預測因子；RPR 也是急性胰腺炎和心肌梗死炎癥的有價值的預后標志物[16]；這些結果表明RPR 可視為全身炎癥反應的指標。 研究證明炎癥標志物水平升高， 例如C 反應蛋白和血小板與淋巴細胞的比率， 與腎細胞癌患者較差的存活率有關[17]。 盡管沒有關于RPR 在腎細胞癌預后中的價值的報道， 但將RPR 作為一種可靠的腎細胞癌預后指標在生物學上是可行的[18]。 盡管RPR 升高的腎細胞癌患者預后不良的具體機制尚不確定，但可能部分歸因于炎癥反應和營養不良。 隨著腫瘤大小的增加，可能會引發廣泛的炎癥反應，并導致循環細胞因子（如白細胞介素6、腫瘤壞死因子α 和鐵調素）水平升高[19]。 這些細胞因子可能會抑制紅細胞成熟并加速更新、 更大的網織紅細胞進入外周循環，從而導致RDW 升高。關于RDW 與營養狀況的關系，癌癥導致食欲不振，鐵、葉酸和維生素B12 缺乏導致營養不良，進而影響造血功能，從而放大紅細胞的異質性，導致RDW 增加。 另一方面，已知血小板因釋放多種生長因子（如血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子和血小板因子）與腫瘤生長和轉移有關[20]。 RDW 和血小板計數可能是一個重要的預后因素， 但需深入研究以闡明RPR 和腎細胞癌預后關系的詳細機制。

本研究結果顯示： 高RPR 組瘤最大徑、TNM分期、Fuhrman分級、浸潤深度、病理級別、淋巴結轉移、復發水平均高于低RPR 組（P<0.05）。高RPR組的腎細胞癌患者3 年生存率均顯著縮短；高RPR 是影響腎細胞癌細胞患者預后的獨立危險因素（P<0.05）。 這說明，RPR 與腎細胞癌臨床病理特征相關， 高RPR 是影響腎細胞癌患者預后的獨立危險因素。 本研究結果與前述研究中的結論基本一致。 當然在解釋結果時，應考慮到本研究的一些局限性；首先，分析是在小樣本量、短期隨訪期和單中心進行的。 其次，與大多數回顧性研究一樣，數據收集中可能不可避免地存在偏差和不準確的可能性；第三，約登指數的變異性還取決于臨床情況， 因為它無法區分敏感性和特異性的差異。 因此，必須根據應用測試的診斷情況來判斷截止點。此外， 本研究未收集和評估可影響RPR 水平的相關實驗室數據，例如鐵和維生素B12 缺乏癥。

綜上所述，RPR 與腎細胞癌臨床病理特征相關； 高RPR 是影響腎細胞癌患者預后的獨立危險因素。