血清IGF-1、Irisin、sST2 與維持性血液透析患者心血管事件的相關性研究

孫娟娟，魏娜

（鄭州市中醫院，河南 鄭州 450000）

維持性血液透析 (Maintenance hemodialysis,MHD) 是慢性腎功能衰竭 (Chronic renal failure,CRF)患者必不可少替代治療方法，這對于維持患者生存期有重要價值，患者進行MHD 的常見原因有糖尿病、高血壓等其他疾病引起的尿毒癥[1]。 心血管事件(Cardiovascular event, CVE)如心律失常、心力衰竭、心肌梗等是MHD 常見并發癥也是導致患者死亡的重要原因[2]。 因此，早期發現、防治是臨床降低MHD 患者死亡率的重心之一；類胰島素樣生長因子-1 (Insulin-like growth factors -1, IGF-1)是最近新發現一種細胞因子、廣譜性促生長因子，在心血管系統中起到重要作用的， 其水平減少會削弱對心肌保護作用，進而可能加重心肌損害，影響患者心肌修復[3]；由骨骼肌分泌的血清鳶尾素(Irisin)能使白色脂肪轉化為棕色脂肪的肌肉因子，且水平升高是導致心力衰竭患者發生心源性猝死的危險因素[4]；可溶性生長刺激表達因子-2(Soluble growth stimulating express gene 2, sST2)已被證實是診斷治療和急性心力衰竭預后的敏感標志物[5]。 推測血清IGF-1、Irisin、sST2 水平對MHD 患者并發CVE 有一定預測價值。 本研究對MHD 患者血清IGF-1、Irisin、sST2 水平與并發CVE 的相關性進行探究。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取在我院收治時間為2018 年12月至2020 年6 月的100 例MHD 病患為研究組。根據MHD 患者是否并發CVE 分為發生CVE 組和未發生CVE 件組， 額外再收集采納同期在本院體檢的40 例健康人員作為健康對照組。 納入標準：（1）符合終末期腎病診斷指南[6]，在我院行MHD；（2）存有完善的實驗室檢查資料及病史信息。 排除標準：（1）異常止血機制引起的相關疾病者；（2）免疫系統、代謝系統病變者；（3）感染性疾病者；（4）內科重度病變者。 本研究已經通過我院倫理委員會審批。 三組受試者性別、年齡等基線資料無統計學差異，P＞0.05。 見表1。

表1 基線資料（±s）

表1 基線資料（±s）

組別 發生組 未發生組 對照組 F P n男/女年齡(歲)40 19/21 45.87±11.61 1.065 0.056 0.587 0.946原發病慢性腎小球腎炎高血壓腎病糖尿病腎病多囊腎54 29/25 46.61±12.05 12 17 16 9 46 20/26 45.98±11.76 9 13 14 10 0.511 0.916

1.2 觀察指標 清晨空腹8~12 h 后抽取三組研究對象靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min(離心半徑14 cm)，處理，離心后取上清液置于冷藏器中，在-80 ℃下，備用待測。以酶標儀（湖南海路生物科技公司；型號規格：LR801）和與之配套試劑盒經酶聯免疫吸附(ELISA)法分別測定血清IGF-1、Irisin、sST2 水平。 過程由本院檢驗科工作人員嚴格按照儀器和試劑說明書進行規范操作。

1.3 統計學處理 選用SPSS 21.0 統計軟件輸入采集數據進行統計學分析，計數資料用n表示；計量資料符合正態分布的數據，以±s表示；多組間比較選用的是單因素方差分析及兩兩比較； 選用受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve,ROC） 來評價血清中IGF-1、Irisin、sST2單獨及聯合預測MHD 患者并發CVE 的效能；采用多因素Logistic回歸分析MHD 患者并發CVE的影響因素；P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平檢測 根據MHD患者是否并發CVE 分為發生CVE 組54 例和未發生CVE 組46 例；發生組血清IGF-1、Irisin 低于未發生組、健康對照組，而血清sST2 水平高于未發生組、健康對照組(P<0.05)；未發生組血清IGF-1、Irisin水平低于健康對照組， 血清sST2 水平則高于對照組(P<0.05)。 見表2。

表2 研究對象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比較（±s）

表2 研究對象血清IGF-1、Irisin、sST2 水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05、#P<0.05；與未發生組相比，*P<0.05。

組別 n發生CVE 組未發生CVE 組健康對照組54 46 40 FP IGF-1(ng/mL) Irisin(ng/mL)17.39±4.56*25.86±5.03*#26.01±5.47 48.640<0.001 302.76±38.14*365.47±36.32*#421.25±41.82 109.539<0.001 sST2(μg/L)51.46±11.32*46.28±10.53*#35.42±9.16 27.283<0.001

2.2ROC曲線 血清中IGF-1、Irisin、sST2 單獨及聯合預測MHD 患者發生CVE 的AUC分別為0.718、0.716、0.862、0.985，95%CI分 別 為0.625~0.811、0.618~0.815、0.801~0.923、0.000~1.000，截斷值分別為24.87 ng/mL、406.61 ng/mL、47.54 μg/L，靈敏度分別為71.25%、75.61%、86.35%，特異度分別為76.85%、71.61%、85.93%，且聯合診斷的AUC高于各指標單獨診斷（P<0.05）。 見圖1、表3。

圖1 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平的ROC 曲線

表3 血清IGF-1、Irisin、sST2 的效能

2.3 多因素Logistic回歸分析 將MHD 患者是否發生CVE 作為因變量， 以血清IGF-1、Irisin、sST2水平為自變量，均根據RC曲線截斷值水平進行賦值，將上述數據納入Logistic回歸模型。 其結果顯示， 血清IGF-1、Irisin、sST2 均是MHD 患者發生CVE 的危險因素（P<0.05）。 見表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

我國MHD 治療的終末期腎臟病患者數量較多，其中血液透析患者已達近百萬，腦血管病變及認知損害嚴重影響著患者的生活質量， 也給患者的家庭帶來了一定的負擔[7]。 與一般人群一樣，高血壓、糖尿病、高血脂等疾病是影響MHD 患者并發CVE 的危險因素。 但典型心血管疾病獨立危險因素不足以準確推斷MHD 患者并發CVE 的概率[8-9]。 本研究通過探究血清生化指標 （血清IGF-1、Irisin、sST2） 水平與MHD 患者并發CVE 的關系，為臨床治療提供新思路。

IGF-1 由血管平滑肌、上皮組織等多種組織分泌；在人體腫瘤免疫、神經生長、細胞增殖等方面發揮重要作用[10]。有研究發現IGF-1 是評估MHD 患者認知功能的生物標志物[11]。 本研究結果顯示，MHD患者中發生CVE 組血清IGF-1 水平低于未發生CVE 組、健康對照組，未發生CVE 組血清IGF-1 水平低于健康對照組；說明血清IGF-1 水平與MHD患者炎癥狀態、胰島素抵抗等機能密切相關。 隨著IGF-1 水平降低，患者發生CVE 概率升高，其原因可能是炎癥因子、 胰島素抵抗等共同作用下MHD患者血清IGF-1 水平降低，蛋白質合成受阻，從而引發患者發生心血管疾病。ROC曲線分析結果顯示，MHD 患者血清IGF-1 最佳截斷值為30.00 ng/mL 時， 預 測MHD 患 者 并 發CVE 的AUC為0.718，95%CI為0.625~0.811。 當血清IGF-1≤24.87 ng/mL， 可通過細胞外信號調節激酶和磷脂酰肌醇激酶-3 途徑促進血管鈣化， 提示血清IGF-1 水平對維持性血液透析治療的MHD 患者并發CVE 具有一定診斷價值。

Irisin 是在健康和疾病狀態下在人血漿中測量的肌細胞因子；Irisin 可降低一氧化氮(NO)依賴途徑的血壓， 在胰島素敏感性和代謝紊亂中發揮作用[12]。基于以上研究情況，本研究考慮Irisin 是否有一定的相關性， 以及Irisin 是否可作為MHD 患者發生CVE 的預測因素。結果顯示發生組血清Irisin水平低于未發生組、 對照組， 未發生組血清Irisin水平低于健康對照組。ROC曲線分析結果顯示，預測MHD 患 者 并 發CVE 的AUC為0.862，95%CI為0.618~0.815；血清Irisin≤406.61 ng/mL，具有預測MHD 患者并發CVE 的效能；多因素Logistic回歸分析結果顯示血清Irisin 是MHD 患者發生CVE的危險因素，均說明血清Irisin 水平降低，可使得患者代謝紊亂， 進一步引發MHD 患者發生CVE。有研究表明在慢性腎病過程中患者血清Irisin 水平變化，機體的代謝保護作用降低，容易誘發高血壓， 并導致EH 患者發生靶器官功能損害， 血清Irisin 可能是慢性腎病患者CVE 的標志物[13]。

生長刺激表達基因2 蛋白(ST2) 是白細胞介素-1(IL-1)受體家族成員，其內源性配體是IL-33。ST2 主要分為ST2L 和sST2。 作為誘騙受體，血清生化指標的sST2 可阻斷IL-33/sST2 通路，這與心血管疾病相關[14]。 本研究結果顯示血清sST2 水平高于未發生CVE 組、健康對照組；未血清sST2 水平則高于對照組；sST2 單獨診斷預測危險因素的AUC為0.862，95%CI為0.801~0.923；Logistic回歸分析sST2 水平升高與MHD 患者并發CVE 獨立相關，驗證了血清sST2 參與MHD 并發CVE 的推測；可能是MHD 患者中存在微炎癥反應。 研究顯示[15]血清sST2 作為白介素細胞-33(IL-33)誘餌受體可以使IL-33 分泌釋放，炎性因子水平升高可刺激巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞釋放sST2，產生炎癥反應和產生免疫物質發生特異性免疫效應；IL-33/ST2 信號通路介導血管炎癥反應， 同時sST2 水平升高加劇心肌成纖維細胞及心肌細胞炎癥反應損傷，參與心肌梗死、心力衰竭等疾病的發生以及發展， 因此推測血清sST2 可能參與MHD 患者并發心血管病的過程。

綜上所述， 血清IGF-1、Irisin、sST2 水平升高與MHD 并發CVE 密切相關， 可作為MHD 并發CVE 臨床診斷的輔助指標，值得參考。 由于MHD患者在終末期腎病治療過程中可能伴隨著CVE 的發生， 可能是導致患者死亡的重要原因； 而血清IGF-1、Irisin、sST2 具有不同的生物學特點，對終末期腎病的作用機制可單獨或聯合發揮作用， 為臨床提高診斷及預測效能。 本研究考慮樣本量限制，最終結果的呈現具有一定局限性， 有待擴大樣本量后再次探討。