家族性ATM基因純合突變共濟失調毛細血管擴張癥家系及文獻復習

袁潔,王艷艷

患兒,男,7歲。主因“走路不穩4年余,咳嗽10余天,咯血2天”于2013年6月10日入院。4年前患兒無明顯誘因出現走路不穩,進行性加重,未給予特殊治療。入院前1年曾患肺炎,對癥治療痊愈。入院10余天前患兒出現陣發性咳嗽,無痙攣性咳嗽,無晝夜規律,痰不多,無喘息和呼吸困難,就診當地醫院,給予對癥治療(具體不詳),患兒咳嗽無明顯減輕;入院前2天突然出現咯血,呈暗紅色,量約20 ml,病程中體溫最高37.8℃,無盜汗、乏力及明顯消瘦,當地醫院查血常規示WBC 20.34×109/L, NE 83.8%, Hb 114 g/L, PLT 557×109/L。胸部X線片示肺炎,腹部B型超聲顯示脾稍大,凝血功能基本正常,家長為進一步治療就診入院。自發病以來,患兒精神反應可,飲食睡眠正常,尿便無異常。既往無反復呼吸道感染史。患兒系G4P4,足月順產,出生史無異常。嬰幼兒期生長發育史正常,3歲后逐漸出現共濟失調,其父母均健康,非近親結婚。第一胎為男孩,11歲時因“肺炎”夭折,第二、三、五胎均為女孩,均存在走路不穩的情況。入院查體:T 37℃,P 96次/min,R 28次/min,BP 120/70 mmHg,末梢血氧飽和度(SaO2,未吸氧)99%。神志清楚,反應可,全身皮膚無皮疹及出血點,可見卡介苗瘢痕,淺表淋巴結未觸及腫大,雙眼球結膜可見毛細血管擴張(圖1),口唇無發紺。呼吸平穩,兩肺呼吸音粗,未聞及明顯干濕性啰音。心音有力,律齊,各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹軟,無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未觸及。四肢末梢暖,肌力正常,肌張力增高,腱反射存在,步態不穩,指鼻、指指及跟膝脛試驗(+)。血常規:WBC 7.4×109/L,NE 58.5%,Hb 103 g/L,PLT 458×109/L。CRP 24.1 mg/L,肝腎功能及心肌酶正常。肺炎支原體抗體陰性。甲胎蛋白陽性。便常規正常,便潛血陽性。腦脊液:常規及生化無明顯異常。免疫球蛋白測定:IgG 0.03 g/L(正常參考值5.72～14.74 g/L),IgA 0.05 g/L(正常參考值0.34～3.05 g/L),IgM 1.25 g/L(正常參考值0.31～2.08 g/L)。T淋巴細胞免疫功能:CD4+24.7% (正常參考值35%～58%),總B細胞1.9%(正常參考值5%～18%),CD3+、CD8+、CD4/CD8正常,自然殺傷淋巴細胞23.4%(正常參考值6%～20%)。胸部CT:雙側支氣管肺炎伴雙下肺支氣管擴張,胸腺未見異常(圖2)。頭顱MR:考慮雙側小腦半球萎縮,雙側乳突、雙側上頜竇、蝶竇、左側篩竇炎性改變(圖3)。入院后給予抗感染、止血及免疫球蛋白等對癥支持治療,患兒咯血減輕,病情好轉出院。出院后繼續隨訪,患兒多次因呼吸道感染于當地住院治療,2019年10月因呼吸道感染死亡。

注:A.小腦萎縮;B.鼻竇炎

基因檢測結果(圖4):患兒ATM c.6100C>T,p.(Arg2034*)純合突變,患兒父親及母親均為ATM c.6100C>T,p.(Arg2034*)雜合突變,患兒姐妹均為ATM c.6100C>T, p.(Arg2034*)純合突變。由于經濟原因,患兒祖父母及外祖父母未查相關基因檢測。遂診斷該患兒為共濟失調毛細血管擴張癥。

家系隨訪(圖5):家系中共有5個子女,2男3女,先證者為第4胎。所有兒童出生史均無異常,嬰幼兒期均正常學步走路。3～4歲時逐漸出現共濟失調,至學齡前期開始出現反復肺部感染,均有咯血表現,由痰中帶血到大塊鮮血。長子11歲時夭折,女孩壽命均在11～13歲。先證者13歲死亡,全部子女均死于反復肺部感染,未發現腫瘤。患兒父母目前均身體健康,未發現毛細血管擴張、共濟失調表現及腫瘤等,祖父母及外祖父母因高齡步態不穩,但無毛細血管擴張表現及腫瘤發現。

討 論共濟失調毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia, A-T)是通過常染色體隱性方式遺傳的一種少見多系統疾病,以進行性小腦共濟失調為特征,常累及神經系統、血管、皮膚、網狀內皮系統及內分泌系統等[1-2]。目前發病率為1/100 000～1/40 000[1,3]。其發病機制與ATM基因突變有關。ATM定位于人類染色體上11q22-23,由66個外顯子(4個非編碼區和62個編碼區)組成,長度150 kb,編碼一個轉錄區,其編碼產物為ATM蛋白,存在于細胞核和細胞質中,可協調細胞信號通路,維持細胞氧化還原平衡[4]。

A-T患者的臨床表現復雜多樣,臨床表型與基因表型密切相關。臨床特征包括:嬰幼兒期發病的小腦共濟失調、眼球結膜毛細血管擴張、反復發作的鼻竇炎和肺部感染,易發生惡性腫瘤和混合性免疫缺陷病[4]。

現用“經典”和“變異”來區分A-T的2種不同但被廣泛認可的共濟失調表現。在經典表型中,共濟失調首先出現在幼兒階段,通常在學步期正常行走,隨后出現行走倒退并進行性加重,早期易被誤診為共濟失調性腦癱。在小學階段,逐漸進展至行走困難,常需要輪椅輔助行走。大多數神經系統問題在12～15歲不再進展。大部分在20歲前需要輪椅輔助者,很難活過30歲。在變異表型中,小腦共濟失調通常是輕癥或不存在的,相反,錐體外系運動障礙,如肌張力障礙和震顫是主要表現[1]。

球結膜內毛細血管擴張通常發生在5～8歲,有時更晚或根本不出現。毛細血管擴張也可出現在暴露的皮膚區域,尤其是面部和耳朵。球結膜毛細血管擴張不會影響視力[5],但由于眼球運動的協調性受損,會影響需要快速、準確眼球運動的功能(如閱讀)及精細運動功能(如書寫、繪畫和進餐),并可能出現構音障礙[1]。本例先證者及其兄長、姐妹均在學步期生長發育正常,3歲后逐漸出現共濟失調且進行性加重,有球結膜毛細血管擴張,存在ATM基因異常,是經典表型。由于家系中5個子女均學齡期死亡,長期住院治療,無法評價其學習能力。

大約2/3的A-T患者有免疫異常,最常見的是1種或多種低免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM或IgG亞類)和淋巴細胞減少癥,特別是影響T淋巴細胞[1,6]。可導致反復肺炎、支氣管擴張和間質性肺病(ILD)。本例先證者出現IgA和IgG極低及T淋巴細胞減少,并有反復呼吸道感染表現,符合經典表型。

A-T患者的癌癥發病率明顯增加,淋巴瘤和白血病最常發生在20歲以下經典型A-T患者,而成年人多為淋巴瘤和實體瘤(包括乳腺癌、肝癌、胃癌和食管癌)[1]。目前尚無可靠的方法預測淋巴瘤和白血病的發生。兒童患者雖然血液系統腫瘤多發,但尚未檢索到引起血小板數量異常的相關報道。僅1981年報道1例A-T患者表現為嚴重的反復出血,其特征是出血時間延長,血小板聚集缺失,但血小板計數和血塊回縮試驗正常[7]。先證者就診時血小板升高(458×109/L),出院前復查下降(309×109/L),考慮與患兒當時的呼吸道感染有關。研究證實,急慢性炎性疾病過程中可發生血小板數量改變及活化,血小板—中性粒細胞復合物數量增加可預示疾病的嚴重程度[8]。本家系中5個患兒壽命均未超過14歲,無腫瘤發生。隨著年齡的增長,進食和吞咽困難逐漸導致營養不良,是A-T的常見特征。營養不良、感染、生長因子及激素水平缺乏被認為是導致生長發育遲緩的原因,女性比男性更突出[1,9]。少數A-T患者在疾病晚期出現胰島素抵抗型糖尿病[10]。A-T患者也可出現早衰特征,如少年白頭,也可有廣泛且難以治療的白癜風等[1]。

A-T的神經病理學標志是小腦半球的彌漫性變性或萎縮,涉及浦肯野細胞(PC)顆粒神經元,磁共振成像(MR)是觀察中樞神經系統(CNS)的首選方式[1,11]。本例患兒頭顱MR出現腦萎縮及鼻竇炎改變與A-T的影像特點相符。據報道,ATM雜合突變者對輻射敏感性較正常人敏感;但與純合突變者比較,后者更敏感。因此宜減少放療及射線暴露次數[9,12]。

超過25%的A-T患者存在慢性肺部疾病[1,13],一旦發生感染,可能增加呼吸道癥狀的嚴重程度,導致支氣管擴張、肺部纖維化和ILD等嚴重的肺部疾病。臨床上應早期關注A-T患者的呼吸道癥狀,一旦出現反復咳嗽、胸悶和/或喘息,應高度重視,積極治療。A-T患者由于肌肉協調受損導致呼吸肌無力,出現肺功能下降,表現為限制性通氣功能障礙,其特征是用力肺活量(FVC)減低,增加手術麻醉意外風險,如需手術應做好術前評估,術中密切監測。纖維支氣管鏡技術作為臨床藥物治療的輔助手段,早期為A-T患者行支氣管鏡肺泡灌洗術,可以減輕肺部炎性反應,查找病原,提供精準治療。

A-T是一種復雜的疾病,患者雖然有相同的癥狀但在疾病進展和并發癥發生率方面各有不同。臨床診斷主要依據神經系統改變即小腦共濟失調,結合以下1種或多種癥狀:毛細血管擴張、免疫缺陷致反復呼吸道感染及輔助檢查結果異常,包括IgA缺乏、T淋巴細胞顯著減少、血清AFP升高及頭顱MR顯示小腦萎縮。基因診斷是確診的金標準。有報道17個月大即出現發育遲緩表現,3歲開始出現共濟失調[14],而本例先證者3歲前生長發育均正常,3歲后出現共濟失調、有球結膜毛細血管擴張、免疫缺陷及甲胎蛋白異常,存在ATM基因改變,診斷明確。追蹤本家系5個患兒均在嬰幼兒期正常生長發育,3～4歲開始出現行走倒退并進展迅速,神經系統癥狀出現后反復下呼吸道感染相繼發生,全部于11～14歲間因感染去世,無腫瘤病例發生。患兒父母雖非近親結婚,但同為雜合突變,后代5個子女均為純合突變的經典A-T患者,概率很低但真實發生,經過隨訪,家系中的所有兒童均已過世,說明純合突變病情更重,預后更差。

A-T的管理和治療以對癥和支持治療為主,目前尚無根治方法。在經典型A-T表現中,共濟失調首先出現,最早可發生在幼兒階段,進行性加重,存活時間與神經系統損害嚴重程度并不顯著相關[1],目前尚無特效減緩或停止神經退行性變的治療方法[11]。一項沒有安慰劑對照的試驗表明,金剛烷胺、多巴胺激動劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑,可能會緩解共濟失調,有文獻證實類固醇激素可以暫時改善共濟失調[15-16],但考慮到不良反應應謹慎應用。經顱多普勒超聲小腦刺激可能是一種很有前途的治療方法[17]。

預防感染和提高免疫力是治療關鍵。有報道大劑量免疫球蛋白靜脈滴注、胸腺肽肌內注射可提高患兒的免疫功能[18],但有待于進一步統一認識。在變異型A-T中,肌張力障礙和震顫是主要表現,可以通過康復技術維持或改善活動質量。考慮到該疾病的復雜性和嚴重性,一旦懷疑應盡早確診,重點關注呼吸系統癥狀,早期干預治療,避免錯過最佳治療時機。

(致謝:感謝河北省兒童醫院安淑華教授對本文撰寫提供的無私幫助及指導,感謝河北省兒童醫院李金英主任醫師、邯鄲市第二醫院張亞黎主任醫師對本文資料收集提供的大力支持)