低強度脈沖超聲調控治療疼痛性膝骨關節炎的臨床研究

胡珊珊 劉曉 羅漢才 吳亞運 吳小滿 牛麗麗 潘敏

1廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）超聲科（廣東深圳 518034）；2中國科學院深圳先進技術研究院保羅勞特伯生物醫學成像研究中心（廣東深圳 518055）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一類臨床常見的疾病，以關節軟骨的變性、破環、骨質增生為特征，多見于中老年人。目前，KOA發病機制尚不明確，但隨著我國人口結構的改變，老齡化和肥胖人群的日益增多，KOA患病率在逐年升高［1］。據流行病學調查發現，我國KOA的總患病率約為15%，60歲以上的患者則高達50%以上，僅次于腰椎疾?。?-3］。膝關節作為人體最重要的承重關節之一，受到炎性因子侵襲，輕則關節疼痛、腫脹、僵硬，重則關節畸形、變性。但令患者無法忍受的是KOA帶來的長期疼痛，疼痛會導致KOA患者產生焦慮、抑郁等心理問題［4］。目前，臨床上對于KOA的治療多是以藥物、物理及手術為主。輕、中度KOA患者多選擇藥物和物理療法［1］。關節鏡和全膝關節置換術則是重度KOA患者的最終方案，但仍有30%KOA患者在術后會感到疼痛［5］。對于大多數不需要手術的患者來說，其治療的主要目的是止痛和改善功能活動障礙。因此，局部治療受到很多輕、中度患者的青睞［6］。局部治療是指將藥物注射到關節腔內，常用的藥物有玻璃酸鈉、臭氧、富血小板血漿、激素等，能夠實現快速止痛，迅速改善活動功能，但其存在藥物劑量難以確定、注射感染等風險［7］。近幾年，神經調控成為臨床治療KOA的一種新技術，臨床應用較廣泛的是神經阻滯和射頻神經調控［8-12］，但這兩種方法都是有創的，也存在潛在感染風險。

低強度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）調控神經是一種無創、精準、安全的方法，其利用超聲的機械效應和空化效應來實現神經無創調控，具有分辨率高和穿透力強的優點［13］。因此，本文擬在利用無創脈沖超聲波進行調控膝周神經，以實現KOA精準無創治療。本研究旨在探索LIPUS調控膝內上、內下神經治療內側疼痛性膝骨關節的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）2022年12月至2023年6月因內側疼痛的KOA患者25例，男9例，女16例，其中左膝關節14例，右膝關節11例，年齡51～79歲，體質量54～95 kg，病程1～10年，本次發病疼痛持續時間在1～3個月，將其隨機分為A、B組，A組15例，B組10例。本研究通過廣州中醫藥大學深圳醫院（福田）倫理委員會（GZYLL（KY）-2022-033）批準，并在中國臨床注冊中心（ChiCTR2300071862）注冊?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

表1 二組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups ±s

注：兩組患者年齡、身高、體重、BMI和疼痛持續時間，差異均無統計學意義，P＞0.05

組別A組B組疼痛持續時間（月）2.13 ± 0.72 2.14 ± 0.93例數15 10年齡（歲）65.12 ± 10.34 62.26 ± 11.92身高（m）1.65 ± 0.076 1.72 ± 0.08體重（kg）63.04 ± 8.10 67.03 ± 12.96 BMI（kg/m2）23.20 ± 2.15 23.63 ± 3.26

1.2 臨床診斷標準參照中國循證醫學對《中國骨關節炎診治指南（2021年版）》［14］的解讀：（1）近1個月內反復膝關節疼痛；（2）X線片（站立或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節緣骨贅形成；（3）年齡＞50歲；（4）晨僵時間＜30 min；（5）活動時有骨摩擦音（感）。滿足診斷標準（1） + （2）、（3）、（4）、（5）條中的任意2條，可診斷為KOA。

1.3 納入與排除標準納入標準：（1）符合診斷標準；（2）通過X線Kellgren-Lawrence（K-L）量表進行分類，符合Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ級的；（3）VAS評分＞3分；（4）治療過程中自愿放棄其他治療措施者；（5）年齡50～85歲者，病程在1個月以上；（6）近1個月內未使用藥物及其他治療方法者；（7）依從性好，能夠完成治療，簽署知情同意書者。排除標準：（1）膝蓋處有損傷、破潰、感染；（2）合并有明顯臟器器質性病變、嚴重的高血壓、糖尿病、心腦血管疾病或者合并有惡性腫瘤的患者、孕婦等；（3）炎癥性關節炎或膝蓋韌帶或肌腱急性損傷的患者；（4）神經系統疾病患者，包括神經根病、多發性神經病或中樞神經系統疾?。唬?）有精神疾病者；（6）患風濕或類風濕關節炎等其他類型關節炎的患者；（7）既往有關節置換術或關節鏡史的患者。

1.4 治療步驟（1）患者在治療前拍X線片確認K-L分級。（2）超聲定位：采用便攜式超聲診斷儀（國產邁瑞超聲儀M9CV），線陣探頭，檢查模式為常規肌肉骨骼。①膝內上動脈和神經：二維超聲在長軸方向從大腿中下段掃查至收肌結節與大收肌腱附著點水平，彩色多普勒超聲可見膝內上動脈。②膝內下動脈和神經：二維超聲長軸方向掃查顯示膝內下神經位于鵝足腱下穿過脛骨平臺與脛骨干的連接處，彩色多普勒超聲可見膝內下動脈。根據神經與動脈伴行的規律，通過顯示膝內上、下動脈來定位神經，并測量膝內上、下神經到皮膚的垂直距離，圖1。（3）治療：連接500 kHz超聲探頭和35 mm的準直器放置于患者的膝內上、內下神經處，探頭與30 W的功率放大器（Electronlcs& Innovation 型號：325LA）和發生器（Tektronix型號：AFG310）連接。（4）參數調節：發生器頻率設置500 kHz，輸出電壓700 mv，脈沖持續時間1 s，間隔5 s，聲壓4.46 MPa，占空率5%，脈沖重復頻率10 Hz。圖2。（5）療程：膝內上、下神經各刺激10 min，上午、下午各治療1次，連續治療5 d。所有患者均選擇單側膝關節治療。A、B組按上述操作，A組打開儀器開關，B組不啟動。

圖1 超聲下膝內上、膝內下神經的定位Fig.1 Ultrasound localization of the superior and inferior internal knee nerves

圖2 低強度脈沖超聲調控示意圖Fig.2 Schematic diagram of low intensity pulsed ultrasound modulation

1.5 療效觀察指標（1）疼痛評定：根據視覺模擬數字評價量表（visual analogue scale，VAS）［15］對所有治療前和治療后的患者進行評分，以評估患者疼痛程度。患者以口述形式主觀評價能代表自身疼痛程度的數字，分別是0～10分，0分為無痛，10 分為劇痛，VAS 評分越高，表示患者主觀疼痛感越強。（2）膝關節疼痛、僵硬、日常生活評定：西安大略麥克斯特大學骨關節炎指數（the Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis Index WOMAC）［16］對治療前和治療后的所有患者進行評分，其中包括疼痛5項（0～20分），僵硬2項（0～8分），日常生活難度17項（0～68分），WOMAC的分數越高，表示患者進行日常生活難度越大。（3）膝關節功能活動評定：根據Lysholm膝關節量表評分［17］，包括 8 項內容，共計為 100分：包括跛行（0～5分）、支撐（0～5分）、交鎖（0～15分）、不穩定（0～25分）、疼痛（0～25分）、腫脹（0～10分）、爬樓梯（0～10分）、下蹲（0～5分）等，分數越高，則表示患者膝關節的功能越好。（4）安全性評估：在治療前和治療后由2位以上的超聲科主治醫生對患者進行安全性評估。

1.6 隨訪通過電話、微信問卷調查和門診復查等方式，記錄患者治療前、治療后即刻、治療后1周、2周和4周的VAS、WOMAC和Lysholm的量表。

1.7 統計學方法應用統計軟件SPSS 26.0進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用均值±標準差表示，不同組之間采用t檢驗分析，同組之間比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后VAS評分比較VAS在治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周比較差異有統計學意義（P＜0.000 1）。治療前與治療后4周評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活動）與Lysholm評分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

表2 兩組患者治療前后VAS、WOMAC（疼痛、僵硬和功能活動）與Lysholm評分Tab.2 VAS，WOMAC （pain，stiffness and functional activity） and Lysholm scores before and after treatment in both groups of patients ±s

注：患者治療前與治療后比較差異有統計學意義，*P＜0.05；治療前與治療后1周比較差異有統計學意義，#P＜0.05；治療前與治療后2周比較差異有統計學意義，&P＜0.05

治療后4周4.05 ± 0.76 5.33 ± 1.04 65.36 ± 22.10 68.74 ± 11.31 6.67 ± 1.34 6.58 ± 1.23 1.68 ± 0.34 1.92 ± 0.47 15.61 ± 5.86 15.62 ± 5.66 22.41 ± 4.47 21.62 ± 2.96項目VAS Lysholm WOMAC疼痛WOMAC僵硬WOMAC日?；顒覹OMAC總分組別A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組A組B組例數15 10 15 10 15 10 15 10 15 10 15 10治療前5.26 ± 1.12 5.54 ± 1.28 66.93 ± 14.14 67.83 ± 10.05 8.04 ± 1.87 7.43 ± 1.96 1.93 ± 0.48 1.86 ± 0.57 17.24 ± 7.03 16.78 ± 6.45 24.03 ± 4.43 23.72 ± 3.69治療后即刻2.76 ± 0.92*4.64 ± 1.53 79.86 ± 10.82*66.44 ± 13.67 2.73 ± 1.15*5.62 ± 1.40 1.00 ± 0.32*1.60 ± 0.47 9.21 ± 3.92*14.62 ± 5.34 12.75 ± 1.63*20.48 ± 2.62治療后1周2.74 ± 1.26#5.23 ± 1.17 81.93 ± 7.67#70.61 ± 15.96 2.94 ± 0.48#5.72 ± 1.67 0.60 ± 0.24#1.85 ± 0.30 8.91 ± 3.09#15.53 ± 6.08 12.76 ± 1.82#20.91 ± 2.95治療后2周3.42 ± 0.93&4.76 ± 1.34 77.08 ± 9.73&70.92 ± 8.96 3.47 ± 0.74&6.32 ± 2.17 1.26 ± 0.33 2.17 ± 0.53 10.46 ± 2.82&15.45 ± 5.67 15.17 ± 2.73&21.35 ± 3.06

2.2 患者治療前后WOMAC評分比較WOMAC總分治療前與治療后即刻、治療后1周、治療后2周評分比較差異有統計學意義（P＜0.000 1），治療前與治療后4周總評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。疼痛和日?；顒釉u分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統計學意義（P＜0.000 1），與治療后2周比較差異有統計學意義（P＜0.05），與治療后4周比較差異無統計學意義（P＞0.05）。患者經低強度脈沖超聲調控治療后WOMAC疼痛和日常活動均得到顯著改變，日?；顒永щy程度由17.24 ± 7.03降至10.46 ± 2.82，僵硬評分在治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統計學意義（P＜0.05），與治療后2周和治療后4周比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 患者治療Lysholm評分比較Lysholm評分治療前與治療后即刻、治療后1周比較差異有統計學意義（P＜0.000 1），治療前與治療后2周比較差異有統計學意義（P＜0.05），治療前與治療后4周評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 安全性評估患者治療中和治療后，均未見不良反應。經低強度脈沖超聲調控治療后，超聲膝關節檢查均未見明顯異常。見圖3。

圖3 治療前后超聲影像對比圖Fig.3 Comparison of ultrasound images before and after treatment

3 討論

KOA的致痛機制尚不明確，但已有文獻報道，外周和中樞神經機制均參與KOA疼痛的發生，鄭潔等［5］認為外周神經纖維的異常是導致KOA 慢性疼痛的原因之一。毛遠舟等［8］認為膝周神經阻滯可以改善血液循環、局部代謝的機制，從而減輕疼痛。因此，調控關節周圍神經，同時改善膝關節炎癥是緩解疼痛、治療KOA的關鍵。

LIPUS可以降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1b（IL-1b）等炎癥的反應［18］。在創建的KOA動物模型中予LIPUS刺激，發現炎癥細胞有明顯減少，抑制小鼠滑膜中的巨噬細胞浸潤和炎癥反應［19-20］。另外，最新研究表明LIPUS在臨床骨關節炎治療中表現出抑制滑膜炎癥、增殖軟骨細胞和提高軟骨代謝的作用［21-23］。隨著超聲調控技術在神經科學中的發展［24］，LIPUS實現對大腦及丘腦核團的調控，現這項技術被廣泛應用于阿爾茨海默病、震顫、癲癇等腦部疾?。?5-28］。此外，LIPUS也在外周神經調控中取得了重要進展。研究表明LIPUS能夠使大鼠的坐骨神經得到再生和修復［20，29-30］。雖然LIPUS能夠無創調控神經系統，且能夠抑制炎癥，修復神經纖維，但目前鮮見LIPUS調控膝周神經治療KOA患者的相關報道。

本研究臨床試驗結果表明，LIPUS調控膝周神經能夠顯著降低KOA患者的內側疼痛，且療效可以維持到治療后2周。LIPUS對神經的力學效應是有限，無法長期維持，療效會隨著時間的推移逐漸減弱。經過LIPUS調控治療后主要評估指標VAS會顯著下降，患者自訴疼痛較治療前減輕大約一半，治療1周后，VAS仍然可以維持在與剛治療后的同一水平線上。治療2周后，VAS雖有小幅度上升，但與治療前相比仍具有顯著性差異。次要指標Lysholm評分在治療前與治療后和治療后1周有明顯上升，但在治療后1周之后就開始緩慢下降，在治療后4周就恢復到治療前的水平。另一個次要指標WOMAC，它是由疼痛、僵硬和日?；顒尤糠謽嫵?，疼痛和日?；顒釉u分可以在治療后、治療后1周和2周都保持在同一水平線上，從治療后2周開始有較大幅度的上升，然后恢復到治療前的水平，但僵硬程度的改善僅維持了1周，這考慮可能是患者在治療前僵硬程度就較輕，差異較小，與治療后比較差異無統計學意義。LIPUS在治療4周后恢復到治療前水平，VAS、WOMAC和Lysholm評分不再具有顯著性差異，說明LIPUS對KOA的治療是短期有效。目前，LIPUS調控神經在臨床上應用仍具有挑戰，尤其是在外周神經系統中，其儀器參數設計和能量輸出正處于不斷的探索過程中［13，31］，存在不穩定性，因而維持的時長也是有限的。

綜上所述，超聲調控膝周神經在短期緩解內側疼痛性膝骨關節炎中顯示出廣闊應用前景［32］。在接受低強度脈沖超聲調控的患者中，被證明這種干預是安全、有效和高度可接受的。許多患者在研究結束后主動要求增加治療時間和延長治療周期，但本研究也存在以下不足之處：（1）試驗的有效性是根據量表評分評估，需進一步增加客觀評估指標。（2）研究對象數量有限，需進一步增加樣本量。（3）需進一步證明低強度脈沖超聲是聚焦在膝內上、內下神經而發揮的治療效果。