原發(fā)性干燥綜合征合并肝損傷患者血液檢查指標(biāo)變化情況及獨立影響因素分析

梁媛媛,王艷青,吳珍珍,潘勝男,王 璇,湯建平

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,上海200065)

原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sjogren’s Syndrome,pSS)是一種以淋巴細(xì)胞異常增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。患者體內(nèi)存在廣泛的血清免疫學(xué)異常,除有特征性的口干、眼干外,常同時累及多個器官和系統(tǒng),如關(guān)節(jié)、肌肉、肺部、腎臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等。近年來隨著免疫生化項目的不斷完善、普及以及對自身免疫性肝病認(rèn)識的逐漸加深,pSS患者合并肝損傷病例數(shù)呈快速上升趨勢。據(jù)文獻(xiàn)報道pSS合并肝臟損傷發(fā)生率在5%～35%[1]。本研究探討pSS合并肝損傷患者的實驗室指標(biāo)變化情況,并分析其獨立危險因素,為提高對這類患者的診治水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年3月至2022年12月上海市同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的249例pSS患者為研究對象,均符合2002年歐美專家組提出的國際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中篩選出肝功能異常93例,排除乙肝表面抗原陽性3例、丙肝抗體陽性1例、藥物性肝損4例(其中使用抗結(jié)核藥物1例,中藥1例,慢作用藥物2例)后,將85例肝功能異常者作為pSS合并肝損傷組,其余156例肝功能正常者作為pSS無肝損傷組。

1.2 肝功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40 U/L;②天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)> 35 U/L;③總膽紅素(TBIL)>20.5 μmol/L;④直接膽紅素(DBIL)>4 μmol/L;⑤總膽汁酸(TBA)>10 μmol/L;⑥γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)>45 U/L;⑦堿性磷酸酶(ALP)>135 U/L。以上7項中至少1項異常,無法用其他肝功能異常原因解釋。

1.3 方法

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集兩組患者住院資料,包括流行病學(xué)資料、實驗室指標(biāo)、組織病理結(jié)果等。描述全部納入研究患者的基本情況。對比兩組患者的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程以及血液檢查實驗室指標(biāo),完成pSS患者合并出現(xiàn)肝損傷的單因素分析。以單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量,以pSS患者是否合并出現(xiàn)肝損傷作為因變量,實施logistic回歸多因素分析,篩選pSS患者合并出現(xiàn)肝損傷的獨立影響因素。利用logistics回歸模型篩選出的獨立影響因素以及l(fā)ogistics回歸模型的P值預(yù)測概率,采用受試者工作特征(ROC)曲線的方法,對各指標(biāo)對pSS合并肝損傷的風(fēng)險預(yù)測效能進(jìn)行計算。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者或家屬知情同意。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況

在全部納入研究的241例pSS患者中,男性13例,占5.39%,女性228例,占94.61%,平均年齡(57.35±13.22)歲,平均發(fā)病年齡(50.23±14.04)歲,病程1個月～40年不等,平均病程為(7.84±2.36)年。全部患者中,pSS肝損傷組共85人,pSS無肝損傷組共156人。pSS肝損傷組中,男性3人,女性82人,平均年齡(58.58±12.25)歲,平均發(fā)病年齡(50.69±14.00)歲,平均病程(7.90±2.88)年。pSS無肝損傷組中,男性10人,女性146人,平均年齡(56.94±11.98)歲,平均發(fā)病年齡(49.84±14.57)歲,平均病程(7.73±2.93)年。

2.2 pSS合并肝損傷的單因素分析(血液檢查實驗室指標(biāo))

單因素分析結(jié)果顯示,pSS肝損傷患者和pSS無肝損傷組患者的ANA陽性率、AMA-M2抗體陽性率、抗SSB抗體陽性率、IgM升高率、C4降低率、ESSDAI評分、DBIL、TBA、ALT、AST、γ-GT、ALP的數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

2.3 pSS合并肝損傷的多因素分析

以患者是否合并肝損傷為因變量(0=pSS無肝損傷,1=pSS肝損傷),以單因素分析(表1)中的陽性結(jié)果變量為自變量,進(jìn)行多因素分析,其中自變量的賦值情況如表2。多因素分析結(jié)果顯示,ANA陽性、AMA-M2抗體陽性、抗SSB抗體陰性、IgM升高、C4減低、高ESSDAI評分、肝功能指標(biāo)DBIL、TBA、γ-GT升高是pSS患者出現(xiàn)肝損傷的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 多因素分析中的自變量賦值

表3 pSS合并肝損傷的多因素分析

2.4 pSS合并肝損傷的預(yù)測模型構(gòu)建及效能分析

利用logistics回歸模型的獨立影響因素以及P值預(yù)測概率對pSS合并肝損傷的風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測,約登指數(shù)分別為13.33%、16.58%、13.97%、18.51%、16.37%、44.74%、48.27%、40.68%、57.89%、82.04%。見表4,圖1。

圖1 pSS合并肝損傷的預(yù)測模型ROC曲線

表4 pSS合并肝損傷的預(yù)測模型構(gòu)建及效能分析

3 討論

自身免疫性肝病(AIH)是遺傳易感個體在環(huán)境誘因下發(fā)生一組以肝臟組織為靶器官的自身免疫性疾病,但其中各類疾病在自身免疫的攻擊對象、免疫應(yīng)答類型和臨床表現(xiàn)等方面均有各自的特點[2]。pSS是一種侵及外分泌腺如淚腺、唾液腺等的慢性自身免疫病,病變可累及全身多個系統(tǒng)。肝臟作為消化系統(tǒng)外分泌腺之一,因肝內(nèi)膽管上皮和唾液腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞有相似的抗原特性,可在pSS患者體內(nèi)引起淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞對肝匯管區(qū)的浸潤,釋放各種炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6等促炎因子,造成肝匯管區(qū)小葉間動脈、小葉間靜脈、小葉間膽管和肝細(xì)胞、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、破壞和阻塞。有研究顯示[3],自身免疫性肝病導(dǎo)致的肝損傷和pSS的病理過程相似,兩種疾病均起源于導(dǎo)管和上皮細(xì)胞異常的表達(dá)Ⅱ型人類白細(xì)胞抗原分子,且浸潤肝臟導(dǎo)管和唾液腺上皮的淋巴細(xì)胞均為CD4+T細(xì)胞。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)pSS患者合并肝損傷的預(yù)后不佳,甚至病程越短,發(fā)生肝損傷的幾率越大,原因可能與遺傳、性別、自身抗體差異、免疫應(yīng)答類型、T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常有關(guān)[2-4]。因此,及時發(fā)現(xiàn)pSS合并肝損傷進(jìn)行早期治療對減緩自身免疫反應(yīng)、阻止其他系統(tǒng)累及、改善長期預(yù)后等具有重要意義。

本研究中pSS合并肝損傷患者85例,發(fā)生率為34.1%,稍高于國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[1,3-5]。85例肝損傷組中診斷為自身免疫性肝炎(AIH)11例,原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)5例,重疊綜合征(AIH+PBC)2例,自身免疫性肝硬化1例,剩余66例有1例患者存在AMA-M2(+),但ALP、γ-GT均正常,僅有TBIL輕度升高(25.6 μmol/L),高度考慮為PBC臨床前期,但因費用及科室條件限制,未完善肝穿刺組織病理檢查,故未予診斷PBC而是將其暫歸于pSS肝臟累及。

本研究結(jié)果顯示pSS合并肝損傷主要以γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶和總膽汁酸升高為主,其次是天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素及總膽紅素的升高。所以在治療方案上,臨床醫(yī)生傾向于選擇主要經(jīng)腎臟代謝的免疫抑制劑如硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素來改善長期預(yù)后。近年研究提示CD8+T細(xì)胞即細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic Tlymphocyte,CTL)也在自身免疫性肝病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要的作用。可能的機(jī)制包括通過靶向谷氨酰胺代謝途徑誘導(dǎo)T細(xì)胞活化并促進(jìn)Th1/Th17細(xì)胞、CTL的分化導(dǎo)致自身免疫性肝炎發(fā)展[6];PD-1/PD-L1通路的沉默增加了CD8+T細(xì)胞增殖[7];CD8+T細(xì)胞和IFNγ能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)的單核細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變過渡;活化的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子TNFα促進(jìn)肝臟纖維化改變[8]。本研究也對兩組患者的CD系列進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)肝損傷組CD8+T細(xì)胞的比例更高,但未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。可能與部分患者缺乏CD系列檢驗結(jié)果導(dǎo)致樣本量較少有關(guān),今后還需進(jìn)行多中心病例對照研究深入分析證實。

AIH是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)靶向肝細(xì)胞的肝臟實質(zhì)炎癥,以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白和(或)γ-球蛋白血癥、界面性肝炎為特點,女性較男性易患AIH,男女比例約為1:4[9]。AIH常合并其他自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎(10%～23%)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(2%～5%)、干燥綜合征(1%～4%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(1%～2%)等,典型的血清生化異常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變,即血清ALT和AST水平升高,而反映膽管上皮損傷的γ-GT和ALP水平正常或輕微升高[10]。本研究中11例pSS合并AIH患者有8例出現(xiàn)ALT和AST的升高,6例出現(xiàn)γ-GT升高,4例出現(xiàn)ALP升高,與其典型生化表現(xiàn)基本符合。IgG和(或)球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一,本研究中IgG升高在各組中無明顯統(tǒng)計學(xué)差異,可能與病例數(shù)較少有關(guān),且部分AIH患者基礎(chǔ)IgG水平較低,疾病活動時即使IgG水平有所升高但仍處于正常范圍內(nèi)。

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,多見于中老年女性,最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢,病理特點為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎。CSEPREGI等[11]等曾對180例pSS患者進(jìn)行5年的追蹤,發(fā)現(xiàn)AMA陽性的患者在5年后有60%發(fā)展成為自身免疫性肝病。PBC亦可合并多種自身免疫病,其中以干燥綜合征最常見,但本研究中pSS患者最常合并的自身免疫性肝病為AIH,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。與AIH不同,PBC典型生化異常為膽汁淤積損傷型改變,以ALP升高最突出,通常較正常水平升高數(shù)倍,血清TBA、γ-GT亦可升高,ALT和AST可正常或輕度升高,但臨床上易受酒精、藥物及脂肪肝等因素影響。血清AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo),尤其是AMA-M2亞型的特異性高達(dá)90%～95%。血清IgM升高也是PBC的免疫學(xué)特征之一,本研究中5例pSS合并PBC患者γ-GT水平均高于正常,4例ALP升高,其中有3例合并AMA-M2陽性,2例出現(xiàn)IgM升高。因PBC患者常合并干燥綜合征,故建議對所有診斷為PBC的患者常規(guī)問診是否有眼干、口干、少津、齲齒、腮腺腫大等癥狀。

研究顯示肝損傷組ANA陽性比例更高,GAO等[12]也發(fā)現(xiàn)pSS合并PBC患者的ANA滴度高于單純pSS患者,推測pSS和PBC的同時發(fā)生可能會增強(qiáng)免疫反應(yīng),導(dǎo)致抗體陽性率升高。但抗SSB抗體在肝損傷組中的陽性率明顯低于無肝損傷組,在近期1項548例干燥綜合征患者的隊列研究中,SHEN等[13]發(fā)現(xiàn)抗SSA及SSB陰性的干燥綜合征患者較SSA、SSB雙陽性的患者口眼干、腮腺腫大、腺體外表現(xiàn)如淋巴瘤的發(fā)生率均降低,推測可能與B細(xì)胞活化程度有關(guān)。本研究中肝損傷組有65例患者無AMA-M2陽性或明確的自身免疫性肝病,這些患者肝功能異常更傾向于解釋為自身免疫相關(guān)性肝損傷,但不同抗體類型與肝損傷機(jī)制的具體關(guān)系仍不明確,需要更多前瞻性多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行證實。

pSS肝臟損害臨床上較為常見,多種因素都有可能影響或者加重肝臟損害,給肝臟損傷原因的診斷帶來困難。本研究顯示球蛋白及IgM在合并肝損傷組明顯升高,AMA-M2陽性比例也明顯增多,這與國內(nèi)外的報道相一致,顯示該抗體不僅是血清標(biāo)志性抗體,而且對疾病的進(jìn)展有一定的預(yù)測功能[14-16]。當(dāng)pSS患者出現(xiàn)血清生化指標(biāo)異常時,臨床醫(yī)生要仔細(xì)詢問病史,進(jìn)行相關(guān)實驗室檢查,必要時長期隨訪患者或行肝組織活檢進(jìn)一步鑒別,避免出現(xiàn)漏診誤診。同樣,對于不明原因的肝功能異常患者也應(yīng)注意排查干燥綜合征等自身免疫性疾病,充分評估整體病情的基礎(chǔ)上,早期合理應(yīng)用激素及免疫抑制劑對于抑制免疫進(jìn)程、避免肝硬化結(jié)局、改善患者預(yù)后等方面具有重要意義,值得進(jìn)一步深入研究。

本研究中用ROC曲線的方法對回歸模型的預(yù)測價值進(jìn)行了計算,結(jié)果顯示,單項指標(biāo)的預(yù)測均具有一定的價值,但也均存在一定的誤差。但是在綜合利用指標(biāo)的P值預(yù)測中,顯示出預(yù)測效率的明顯提升。因此提示在臨床工作中也需要充分考慮多種因素進(jìn)行預(yù)測,有利于保證預(yù)測的準(zhǔn)確程度。

作者簡介：梁媛媛(1994-),女,碩士研究生,研究方向:自身免疫性疾病、干燥綜合征;湯建平(1965-),男,博士,主任醫(yī)師,研究方向:自身免疫性疾病、干燥綜合征。