血清CA199、HMGB1和PCT檢測(cè)對(duì)膽總管結(jié)石繼發(fā)急性膽管炎的預(yù)測(cè)價(jià)值探討

孫建賀,趙 鑫

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 肝膽外科,天津301800)

膽總管結(jié)石(CBDS)是肝膽外科常見(jiàn)的良性梗阻疾病,可引起膽道梗阻、膽管壓力增加、膽道內(nèi)皮細(xì)胞損傷,一旦出現(xiàn)細(xì)菌定植感染,則極易誘發(fā)急性膽管炎(AC)[1]。AC從輕度至重度臨床表現(xiàn)和預(yù)后具有較大差異,輕度AC采取抗菌藥物保守治療往往可獲益,但重度AC單純采取抗菌藥物治療難以控制病情,需采取膽道引流,且其膽管內(nèi)因膿液聚集,細(xì)菌負(fù)荷大,細(xì)菌和內(nèi)毒素可經(jīng)膽道系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán),誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)、膿毒血癥,病死率達(dá)13.80%,而一旦治療不當(dāng)其病死率可上升至88%～100%[2-3]。因此AC的預(yù)后在很大程度上取決于對(duì)其病情判斷的及時(shí)性。目前,AC的診斷仍以Charcot三聯(lián)征為主,雖然特異度較高,但靈敏度僅約26%[4]。糖類抗原199(CA199)是一種單唾液酸苷,發(fā)生AC時(shí)在過(guò)高的膽道壓力和炎癥刺激下由膽管細(xì)胞表皮釋放[5]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種非組蛋白,可主動(dòng)或被動(dòng)的釋放至胞外并介導(dǎo)炎癥反應(yīng),是膿毒癥的重要炎癥介質(zhì),可促進(jìn)AC發(fā)生發(fā)展[6]。降鈣素原(PCT)是一種新型的細(xì)菌感染生物標(biāo)志物,可反映AC病情[7]。本研究探討血清CA199、HMGB1和PCT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CBDS繼發(fā)AC的預(yù)測(cè)價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年6月至2022年6月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院收治的單純性CBDS患者153例作為非AC組,43例CBDS繼發(fā)AC患者作為AC組,另AC組根據(jù)AC嚴(yán)重程度分為輕度組(n=12)、中度組(n=24)和重度組(n=7)。所有患者及家屬均簽署知情同意書,本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)CBDS的診斷標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前經(jīng)B超、CT或磁共振胰膽管造影(MRCP)檢查提示CBDS,且術(shù)中明確診斷,合并梗阻性黃疸,無(wú)發(fā)熱、腹痛等AC表現(xiàn);(2)AC的診斷符合《急性膽道感染東京指南2018》[4]標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)Charcot三聯(lián)征,即寒戰(zhàn)發(fā)熱、腹痛和黃疸;(3)AC嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn):輕度:體溫≥39℃,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(4～10)×109/L,總膽紅素(TBIL)<85.5 mmol/L。中度:符合下述2項(xiàng)及以上即可判定。①體溫≥39℃;②WBC<4×109/L或>10×109/L;③年齡≥75歲;④TBIL≥85.5 mmol/L。重度:符合下述任意1項(xiàng)器官功能障礙即可判斷。①造血功能障礙:血小板<100×109/L;②呼吸衰竭:氧合指數(shù)<300 mm Hg;③肝功能衰竭:凝血酶原時(shí)間(PT)>1.5 s;④循環(huán)障礙:血壓需>5 mg/kg的多巴胺或腎上腺素維持;⑤腎功能衰竭:少尿,肌酐>2.0 ml/s;⑥神經(jīng)系統(tǒng)障礙:出現(xiàn)任何形式的意識(shí)障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非CBDS引起的AC;(2)急性化膿性膽囊炎或急性重癥膽管炎;(3)合并肝內(nèi)膽管結(jié)石;(4)合并惡性腫瘤、重要臟器功能異常、急慢性感染;(5)有精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.2 血清CA199、HMGB1和PCT水平檢測(cè)

各組研究對(duì)象入院時(shí)均抽取晨起空腹肘靜脈血5 mL,靜置1 h,以離心半徑13.50 cm,以3 000 r/min離心10 min,取上層清夜于-80℃凍存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清CA199、HMGB1和PCT水平,試劑盒購(gòu)自北京健安生物科技有限公司,測(cè)定操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 AC組與非AC組一般資料比較

AC組與非AC組性別、年齡、膽總管直徑、膽總管結(jié)石數(shù)量、結(jié)石大小、結(jié)石性狀、合并高血壓、合并糖尿病、合并高脂血癥、肝功能指標(biāo)和血常規(guī)等比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 AC組與非AC組一般資料比較

2.2 AC組與非AC組血清CA199、HMGB1和PCT水平比較

AC組血清CA199、HMGB1和PCT水平均高于非AC組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 AC組與非AC組血清CA199、HMGB1和PCT水平比較

2.3 不同AC嚴(yán)重程度患者血清CA199、HMGB1和PCT水平比較

血清CA199、HMGB1和PCT水平隨著AC嚴(yán)重程度的加劇而升高(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 不同AC嚴(yán)重程度患者血清CA199、HMGB1和PCT水平比較

2.4 血清CA199、HMGB1和PCT水平對(duì)AC的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線結(jié)果顯示,以83.45 kU/L為截?cái)嘀?CA199預(yù)測(cè)AC的靈敏度為93.02%,特異度為70.59%,ROC曲線下面積為0.818(95% CI:0.753～0.883);以11.76 μg/L為截?cái)嘀?HMGB1預(yù)測(cè)AC的靈敏度為90.70%,特異度為77.78%,ROC曲線下面積為0.842(95% CI:0.778～0.907);以1.89 ng/mL為截?cái)嘀?PCT預(yù)測(cè)AC的靈敏度為83.72%,特異度為78.43%,ROC曲線下面積為0.811(95% CI:0.736～0.885),預(yù)測(cè)效果良好,見(jiàn)表4、圖1。

圖1 血清CA199、HMGB1和PCT水平預(yù)測(cè)AC發(fā)生的ROC曲線分析

表4 血清CA199、HMGB1和PCT水平對(duì)AC的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

AC是常見(jiàn)的膽道感染性疾病,其病因包括膽道梗阻導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力升高、細(xì)菌感染兩個(gè)必要條件,而CBDS是導(dǎo)致膽道梗阻的最常見(jiàn)原因,CBDS所致的AC發(fā)病急驟,病情兇險(xiǎn),總體病死率達(dá)10%～30%[8]。抗感染治療與膽道引流是AC的主要治療方式,且治療與其診斷和分級(jí)密切相關(guān),早期診斷與明確分級(jí)對(duì)于盡早開(kāi)展最佳治療方案,遏制AC病程進(jìn)展和改善預(yù)后具有重大意義。目前,國(guó)內(nèi)外指南均將AC分為輕、中、重癥三級(jí),但現(xiàn)有的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)復(fù)雜,不利于醫(yī)生進(jìn)行快速的分級(jí)判斷[9-10]。

CA199是一種由胰腺和膽道細(xì)胞產(chǎn)生的單唾液酸苷,在血清中屬于一種糖蛋白,主要用于胰腺癌的診斷,有研究發(fā)現(xiàn),CA199可調(diào)控炎癥區(qū)域的白細(xì)胞移行、黏附,以促進(jìn)白細(xì)胞聚集反應(yīng)的發(fā)生,因此其不但是腫瘤標(biāo)志物,亦屬于炎癥標(biāo)志物[11]。有研究顯示,AC發(fā)生后過(guò)高的膽道壓力、炎癥刺激造成膽管細(xì)胞表皮釋放大量的CA199,且CA199在AC患者血清中異常上調(diào)[12]。HMGB1可作為損傷相關(guān)分子模式誘發(fā)多種炎癥反應(yīng),是致炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),可在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和脂多糖(LPS)等促炎因子的刺激下分泌,亦能刺激多種細(xì)胞合成并釋放促炎細(xì)胞因子,造成炎癥反應(yīng)不斷放大、加重[13]。有研究顯示,HMGB1在AC患者血清中表達(dá)增加,尤其以細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性和重癥患者升高最明顯,其表達(dá)水平與病情分級(jí)呈正相關(guān),且膽道引流可明顯降低血清HMGB1水平[14]。PCT是一種無(wú)激素活性的糖蛋白,細(xì)菌感染時(shí)可刺激全身產(chǎn)生炎癥因子,并啟動(dòng)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌大量的PCT,并在血清中持續(xù)高表達(dá),且PCT水平與細(xì)菌感染程度呈正相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示,AC組血清CA199、HMGB1和PCT水平均高于非AC組,且血清CA199、HMGB1和PCT水平隨著AC嚴(yán)重程度的加劇而升高(P<0.05),與既往文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道相吻合。提示CA199、HMGB1和PCT在CBDS繼發(fā)AC患者血清中高表達(dá),且隨AC嚴(yán)重程度加劇而升高。

本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),CA199預(yù)測(cè)AC的靈敏度為93.02%,特異度為70.59%,ROC曲線下面積為0.818(95% CI:0.753～0.883);HMGB1預(yù)測(cè)AC的靈敏度為90.70%,特異度為77.78%,ROC曲線下面積為0.842(95% CI:0.778～0.907);PCT預(yù)測(cè)AC的靈敏度為83.72%,特異度為78.43%,ROC曲線下面積為0.811(95% CI:0.736～0.885),結(jié)果顯示,三者靈敏度均高于80%,表明三者對(duì)于CBDS是否繼發(fā)AC均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,但三者特異度均不足80%,推測(cè)為CBDS引起的炎癥反應(yīng)可干擾CA199、HMGB1和PCT的血清水平,故而對(duì)于繼發(fā)AC患者嚴(yán)重程度評(píng)估仍需檢測(cè)多個(gè)指標(biāo),以提高預(yù)測(cè)效能,同時(shí),對(duì)于達(dá)到上述臨界值的患者應(yīng)早期積極干預(yù),以避免延誤病情。本研究的局限性在于未動(dòng)態(tài)觀察治療過(guò)程中血清CA199、HMGB1和PCT的變化,亦未隨訪其與預(yù)后的相互關(guān)系。

綜上所述,CBDS繼發(fā)AC患者血清CA199、HMGB1和PCT高表達(dá),且隨AC嚴(yán)重程度加劇而升高,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AC具有較高的預(yù)測(cè)效能。

作者簡(jiǎn)介：孫建賀(1986-),男,主治醫(yī)師,碩士研究生,研究方向:肝膽胰腺方向。